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开放标签、多中心、单臂、II期试验NADIM研究的结果显示，纳武利尤单抗联合标准化疗新辅助治疗，能使可切除IIIA期NSCLC患者的生存率显著提高，OS几乎是既往研究报告的3倍，并且显著改善了患者的病理学完全缓解（pCR）。
在随机III期CheckMate 816研究中，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗IB~IIIA期可切除NSCLC患者的中位无事件生存期（EFS）和pCR率显著改善，中位总生存期（OS）尚未达到。
基于以上结果开展了NADIM II研究，这是一项随机、开放标签、II期试验，纳入86名可切除的临床IIIA~B期且无已知EGFR/ALK突变的NSCLC患者，以2:1的比例随机分配至纳武利尤单抗联合基于卡铂化疗方案的联合治疗组（n=57）或单独化疗组（n=29）。研究的主要终点是ITT人群中的pCR，次要终点包括主要病理缓解 (MPR)、手术相关终点（包括延迟/取消手术的比例、住院时间、手术方式、手术相关AE/SAE发生率）、12/18/24个月时的PFS和OS以及安全性和耐受性等。
治疗模式：IIIA/IIIB期可手术患者接受纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗，且术后继续纳武利尤单抗辅助治疗。
背景
非小细胞肺癌约占肺癌的80%~85%，其中20%的非小细胞肺癌患者诊断时处于IIIa或IIIb期。对于这部分患者，最佳治疗手段尚不明确，术前新辅助化疗可以给患者带来获益，但获益程度非常有限，5年绝对获益率仅为5%，5年生存率仅为36%左右。既往研究发现，在化疗基础上，联合免疫检查点抑制剂可以给患者带来生存获益。单臂II期临床研究NADIM研究及III期随机对照CheckMate-816研究发现，在化疗基础上，联合免疫检查点抑制剂可以提高完全病理学缓解率及无事件生存时间。这项随机、对照临床研究旨在评估对于IIIa或IIIb期非小细胞肺癌患者，在化疗基础上联合纳武利尤单抗的疗效及安全性。
方法
研究纳入年龄≥18周岁、组织病理学确认的IIIa或IIIb期非小细胞肺癌患者，N2患者需要病理学确认，PS评分0~1分，N3或驱动基因突变阳性的患者不允许入组。符合入组标准的患者按2:1的比例随机分为含铂双药治疗(紫杉醇200mg/m2，卡铂AUC=5)，联合纳武利尤单抗(360mg，每3周一次)。3周期后进行手术切除，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者继续接受6个月免疫检查点抑制剂治疗(480mg，每3周一次)。患者R0切除的可能性需要经过多学科讨论，主要研究终点为完全病理学缓解率，次要研究终点包括总生存期（OS）、主要病理学缓解率、无进展生存期（PFS）。
研究结果
从2019年6月至2021年2月，共计90例患者入组，86例患者接受随机，联合治疗组和单纯化疗组，分别入组57例和29例患者，94%的患者完成了新辅助治疗。
两组完全病理学缓解 两组完全病理学缓解率分别为37%和7%，相对风险率（RR）=5.34，P=0.02。不同临床病理特点的患者均观察到有缓解，PD-L1≥1%的患者获益更加明显；主要病理学缓解率分别为53%和14%，RR=3.82，客观缓解率（ORR）分别为75%和48%，RR=1.56。中位随访时间26.1个月，远处转移导致复发比例分别为18%和28%，局部复发出现率分别为12%和31%，颅脑复发出现率分别为5%和14%。 图1
24个月的PFS率分别为67.2%和40.9%，风险比率（HR）=0.47，24个月OS率分别为85.0%和63.6%，HR=0.43，所有评估为完全病理学缓解的患者，在数据分析时均没有出现疾病复发，两组分别有93%和69%的患者接受后续治疗。
PFS和OS 末次治疗至手术的时间为7周，R0切除率分别为94%和85%，淋巴结降期率分别为72%和40%。RR=1.79，全肺切除比例分别为11%和10%。两组分别有7%和31%的患者手术取消，1例实验组患者出现手术并发症的死亡，在术后13天出现，30~90天内没有出现额外的死亡事件。66%的患者接受了全剂量的纳武利尤单抗术后辅助治疗，84%的患者至少接受了一次术后辅助治疗。R0切除且完成术后辅助治疗的患者具有更好的预后。两组分别有88%和90%的患者出现全因、任何级别不良反应，3度及以上不良反应发生率分别为19%和10%。粒细胞缺乏和腹泻是最常见的3度及以上不良反应，发生率分别为5%和4%。联合治疗组和单纯化疗组分别有5例和1例患者因治疗相关的不良反应导致治疗中止。
研究结论：
在可手术切除的IIIa或IIIb期非小细胞肺癌患者中，术前给予纳武利尤单抗联合化疗可带来更高的完全病理学缓解率以及更长的生存时间。
来源：
Provencio M, Nadal E, González-Larriba JL, Martínez-Martí A, Bernabé R, Bosch-Barrera J, Casal-Rubio J, Calvo V, Insa A, Ponce S, Reguart N, de Castro J, Mosquera J, Cobo M, Aguilar A, López Vivanco G, Camps C, López-Castro R, Morán T, Barneto I, Rodríguez-Abreu D, Serna-Blasco R, Benítez R, Aguado de la Rosa C, Palmero R, Hernando-Trancho F, Martín-López J, Cruz-Bermúdez A, Massuti B, Romero A. Perioperative Nivolumab and Chemotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):504-513. doi: 10.1056/NEJMoa2215530. Epub 2023 Jun 28. PMID: 37379158.
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