Wang, M., Yang, J. C. H., Mitchell, P. L., Fang, J., Camidge, D. R., Nian, W., Chiu, C. H., Zhou, J., Zhao, Y., Su, W. C., Yang, T. Y., Zhu, V. W., Millward, M., Fan, Y., Huang, W. T., Cheng, Y., Jiang, L., Brungs, D., Bazhenova, L., ... Jänne, P. A. (2022). Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non–Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Cancer Discovery, 12(7), 1676-1689. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1615
Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non–Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations | Cancer Discovery | American Association for Cancer Research
EGFR 20号外显子插入突变体和EGFR敏感突变体的空间结构不太一样，包括C螺旋和C螺旋之后的环两部分，这样的结构特征导致EGFR 20号外显子插入突变体和野生型EGFR有类似的结合模式和表观亲和力，这也是为什么EGFR 20号外显子插入突变对现有的1-3代EGFR TKI不敏感的主要原因。
最初设计舒沃替尼时，定下了三个目标：一，靶向EGFR20号外显子插入突变。二，维持对野生型EGFR的高选择性。三，保留对包括T790M在内敏感突变的有效活性。基于这样的设计，舒沃替尼在临床前研究中，对EGFR20号外显子插入突变不同亚型，展示了良好的抗肿瘤活性和安全性潜能。
I期研究ORR高达48.4%、安全性好，国内外注册研究值得期待
WU-KONG1和WU-KONG2研究结果提示舒沃替尼对EGFR 20号外显子插入突变有非常好的疗效，特别是300mg剂量组，在基线脑转移患者比例高达49%的情况下，客观缓解率（ORR）能达到48.4%，疾病控制率（DCR）达90.3%，远远超过了目前已上市的EGFR TKI疗效。虽然中位PFS和OS还未公布，从目前的结果来看，舒沃替尼对于EGFR 20号外显子插入突变的疗效还是非常可圈可点的。
安全性方面，舒沃替尼整体不良反应谱和传统EGFR TKI类似，无特殊不良反应。最常见的不良反应以腹泻、皮疹为主，没有观察到≥3级皮疹，≥3级腹泻发生率仅为4.9%。整体而言，舒沃替尼是一款非常安全的药物。
基于I期研究的出色数据，舒沃替尼在中国开展了注册研究（WU-KONG6），目前已经基本完成入组，国外注册研究也在同步开展中。值得一提的是，凭借WU-KONG1和WU-KONG2研究的初步结果，舒沃替尼分别获得了中、美两国的“突破性疗法认定（BTD）”，成为目前肺癌领域首个且唯一获得中美双BTD的国创新药。期待舒沃替尼在国内外早日获批上市，惠及更多中国乃至全球患者！
由早期研究到国际多中心临床研究，舒沃替尼有望惠及全球患者
非常开心我和Pasi A. Jänne教授牵头的舒沃替尼全球多中心临床研究WU-KONG1和北京协和医院王孟昭教授牵头的中国多中心临床研究WU-KONG2在Cancer Discovery杂志上正式见刊。
半衰期长达50小时，有利于对靶点的持续抑制
舒沃替尼作为一款针对多种EGFR和HER2突变亚型的、不可逆的高选择性激酶抑制剂（TKI），药代动力学分析提示舒沃替尼人体半衰期长达50小时，相比同类产品更长；并且PK曲线平稳，药物峰值(Css，max)和谷底(Css，min)浓度差小（~2倍），这有利于对靶点的持续抑制，意味着舒沃替尼可以在人体内持续更长时间的疗效。
客观缓解率高、安全性好，具备更好的疗效和安全性潜能
此次在Cancer Discovery上发表的研究结果提示：舒沃替尼≥100mg剂量即可有效抑制EGFR20号外显子插入突变细胞；“300mg QD剂量”对EGFR 20号外显子插入突变绝大部分亚型都能起到抑制作用，客观缓解率高达48.4%；和同类产品相比，这样的客观缓解率是相当不错的。我非常期待后续中位PFS、OS结果的报道。
安全性方面，舒沃替尼的不良反应谱与已获批的EGFR TKI类似，无特殊不良反应，因药物相关不良事件导致永久停药、减剂量及≥3级TEAEs发生率较低，相比同类产品，舒沃替尼具有更好的安全性和依从性。
基于I期研究良好的疗效和安全性结果，舒沃替尼全球II期多中心关键临床研究正在全球多个医疗机构开展，非常期待II期研究结果公布，以进一步证明舒沃替尼的临床应用价值。
WU-KONG1和WU-KONG2研究不仅纳入了EGFR/HER2 20号外显子插入突变的患者，还包括EGFR敏感突变、EGFR T790M突变、EGFR敏感/T790M双突变以及EGFR罕见突变在内的多种突变类型患者。
整体而言，舒沃替尼具备良好的耐受性，100 mg及以上剂量在不同亚型的EGFR 20号外显子插入NSCLC患者中，均观察到抗肿瘤疗效，且在基线脑转移患者及Amivantamab疗效不佳或治疗后进展的患者中也显示疗效。
除此之外，在WU-KONG1和WU-KONG2研究的汇总分析中，也初步观察到舒沃替尼对于EGFR敏感突变、EGFR T790M突变和EGFR罕见突变的抗肿瘤活性，药物发展前景值得期待。 |
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