预防性全脑放疗在手术完全切除小细胞肺癌的应用

Prophylactic Cranial Irradiation for Patients with Surgically Resected Small Cell Lung Cancer
Reviewer：HAN Bao-hui1, Literature Co-worker： LIN Jia-xin2
Abstract
Key words: small cell lung cancer; prophylactic cranial irradiation; surgically resected

1 文献来源

Xu J, Yang H, Fu X, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with surgically resected small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12（2）：347-353.

2 证据水平

4。

3 背 景

预防性全脑放疗（prophylactic cranial irradiation, PCI）是一线治疗反应良好的局限期或者广泛期小细胞肺癌患者的标准治疗方法, 目前完全切除术后的小细胞肺癌患者行PCI的建议主要是基于未接受手术患者行PCI的临床试验数据。

4 目 的

通过病历回顾, 探索PCI在完全切除术后小细胞肺癌患者中的作用。

5 研究设计

• 研究条件：中国上海, 胸科医院。

• 病例诊断时间：2006年1月至2014年1月。

• 研究方法：单中心回顾性分析。

• 研究对象：入选首次治疗为R0手术切除的Ⅰ ~Ⅲ 期小细胞肺癌患者, 排除R1或R2手术切除以及无生存或治疗资料的患者。

• 干预措施：349例患者, 以术后是否接受PCI分为两组：术后接受PCI（115例）及术后未行PCI（234例）。详见图1。

图1 病例筛选流程

• 评价指标：总生存期, 脑转移累积发生率。

6 主要结果

Ⅱ /Ⅲ 期小细胞肺癌患者, 辅助化疗后的PCI治疗可以明显延长患者的总生存期, 两组的风险比分别为0.54（95%可信区间 0.34~0.86, P=0.009）和0.54（95%可信区间0.30~0.99, P=0.047）; PCI治疗可以明显降低Ⅱ /Ⅲ 期患者的脑转移率（12.8% vs. 22.4%, 14.0% vs. 27.8%）。见表1。

表1 患者的总生存期和脑转移累积发生率的比较

7 结 论

建议对病理分期Ⅱ /Ⅲ 期小细胞肺癌患者完全切除术后行PCI治疗。

8 评 论

小细胞肺癌的主要特征是快速倍增以及较早发生远处转移。尽管小细胞肺癌对VP-16联合铂类的化疗和局部放疗具有高度敏感性, 但由于其对化疗快速耐药, 大多数小细胞肺癌患者的预后很差。脑转移是小细胞肺癌治疗后的主要复发原因, 超过50%的小细胞肺癌患者在病程中会出现脑转移[1]。在上世纪70年代, 第一个评估PCI在小细胞肺癌中疗效的临床试验取得成功, 其结果显示了PCI治疗组的患者在病程中发生脑转移的概率会显著降低[2]。依据这个研究结果, PCI最初被建议用于全部的小细胞肺癌人群。随后的循证医学证据结果显示, 在初线化疗中可以获得完全缓解或部分缓解的小细胞肺癌人群可以从PCI治疗中获得总生存期延长[3, 4]。对于手术完全切除的小细胞肺癌, 目前缺乏临床数据。主要原因是过去的临床试验中, 小细胞肺癌接受手术治疗并不能为患者带来生存期延长[5], 所以临床上接受手术治疗的小细胞肺癌病例数相对较少。但是近几年日本以及欧美的临床数据显示, 局限期小细胞肺癌, 尤其是临床分期为Ⅰ /Ⅱ 期的患者, 手术切除也可能是一个重要的选择[6]。在日本的研究中, 临床分期为Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ 期的小细胞肺癌接受手术治疗的5年生存率分别为62%、33%、18%; 而这类人群未接受手术治疗的5年生存率分别为25%、24%、18%。这方面的进步可能是因为近年来PET-CT、骨扫描以及MRI等的广泛应用, 可以挑选出更多能够从手术中获益的人群。虽然国内外小细胞肺癌治疗指南建议：手术完全切除的小细胞肺癌, 无论是p- Ⅰ 期或者p-Ⅱ 期, 均应该接受术后放化疗, 包括术后PCI治疗[7]。但术后PCI是否可以为手术切除的小细胞肺癌患者带来生存期获益, 目前尚没有直接的循证依据。指南推荐是基于非手术的局限期患者可以从PCI中获益的临床试验数据。

Xu等[8]参与的研究是利用临床大样本数据, 从上海市胸科医院2006年1月至2014年1月期间诊断的4 000余例小细胞肺癌病例中筛选出349例手术切除的病例。其中75例（21.5%）为术前活检病理为小细胞肺癌病例, 其他大多数患者术前活检病理为低分化癌、大细胞肺癌、未能取得癌细胞组织。数据统计结果显示, 对于p-Ⅱ /Ⅲ 期的患者, 辅助化疗后的PCI治疗可以明显延长患者的总生存期, 两组的风险比分别为0.54（95%可信区间 0.34~0.86, P=0.009）和0.54（95%可信区间0.30~0.99, P=0.047）; 而对于p- Ⅰ 期的病例, PCI治疗未能延长患者总生存期（风险比=1.61, 95%可信区间0.68~3.83, P=0.282）。在p-Ⅱ /Ⅲ 期人群中, PCI治疗可以明显降低患者的脑转移率（12.8% vs. 22.4%, 14.0% vs. 27.8%）。而p- Ⅰ 期病例中, 未接受PCI治疗组（13.6%）与PCI治疗组（10.5%）的脑转移率无明显差异。推测p- Ⅰ 期组未能从PCI治疗中获益的原因, 可能是因为p- Ⅰ 期病例随访过程中出现脑转移的概率相对较低。但是这个研究仍然有一定的局限性, 首先, 回顾性研究提供的证据等级不及前瞻性研究。其次, 亚组分析的样本量较少, 尤其是p- Ⅰ 期总共只有78例, 可能是因为小细胞肺癌病例快速倍增的特性, 大多数为Ⅱ /Ⅲ 期的病例。

T1期SCLC术后是否应该行PCI引争议

来自我国的两项研究数据显示，病理Ⅰ期的小细胞肺癌发生脑转移的风险较低。其中一项研究中，病理Ⅰ期的SCLC患者3年内脑转移发生率为6.5%，Ⅱ期25.4%，Ⅲ期28.8%。另一项研究发现，SCLC患者3年内脑转移发生率分别为Ⅰ期9.7%，Ⅱ期18.5%，Ⅲ期35.4%。

2016年7月，Lancet Oncology发表了一篇关于肺癌预防性颅脑照射的综述，引起了关注。2016年10月，来自美国的Aditya Halthore等学者在该期刊上作出评论，对T1期SCLC术后是否应该行PCI提出质疑。

他们认为，T1期小细胞肺癌肿瘤切除后脑转移风险最高为11%，病理Ⅰ期的患者5年生存率为74%，而初始颅脑转移的预计发生率为7%。没有成熟的证据证明PCI的加入对这小部分SCLC术后患者有获益提升。此外，PCI与相关神经认知后遗症风险显著相关。Aditya Halthore等也赞成T2期肿瘤切除术后给予PCI治疗；但对于T1期患者，PCI的风险似乎大于潜在的益处，主要在于颅内转移的风险很低。

该篇综述的作者Cécile Le Péchoux回应道：手术治疗的SCLC患者数据有限，而术后行PCI治疗的数据更少。大多数SCLC患者诊断时已为晚期或局部晚期，无法手术。

既往的临床研究认为手术在小细胞肺癌中没有地位，然而，近5年来手术的地位又提高了，尤其是早期肺癌（Ⅰ期和Ⅱ期）。因此，在病灶能完全切除的情况下，手术是一种行之有效的治疗选择。

适合手术的患者没有肺门和纵隔淋巴结肿大，但通常伴外周单发小结节。在这样的情况下，手术质量，特别是淋巴结的探查可能并不完善，以至于部分所谓pT1N0和pT2N0小细胞肺癌的分期不到位。少数研究描述了术后的治疗失败类型，在不完全切除的患者中，脑复发率超过40%；而R0切除术后仅有脑复发率约20%，说明将近三分之一的患者术后脑转移是治疗失败的第一表现。

虽然pT1N0期SCLC患者脑转移风险似乎比晚期患者小，但也没有明确的数据支持不必要行PCI。医生和病人都应了解脑转移的风险及对预后的潜在影响，也要注意预防性颅脑照射可能的危险性。正确、合适的治疗需要考虑患者的选择并权衡PCI风险和获益，因此提倡医患共同的决策。

参考文献：Le Pechoux C, Sun A, Slotman BJ, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with lung cancer[J]. Lancet Oncology, 2016, 17(7): E277-E293.

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[7]	RUDIN C M, ISMAILA N, HANN C L. Treatment of small-cell lung cancer: American Society of Clinical Oncology endorsement of the American College of Chest Physicians guideline[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(34): 4106-4111.[本文引用:1]
[8]	XU J, YANG H, FU X, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with surgically resected small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(2): 347-353.[本文引用:1]

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