CAPSTONE-1：阿得贝利单抗（Adebrelimab，SHR-1316）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌

【题目】
阿得贝利单抗（Adebrelimab，SHR-1316）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌

【背景】
小细胞肺癌（SCLC）作为一种侵袭性极高、异质性很强的肺神经内分泌肿瘤（NEN）亚型约占肺癌的14%[1]，ES-SCLC 患者的预后不良，其治疗难度大、治疗选择有限。
传统化疗始终无法为SCLC患者带来生存获益的突破[2]。
阿得贝利单抗是我国自主研发的人源化抗 PD-L1 IgG4单克隆抗体。

【方法】
CAPSTONE-1 （SHR-1316-III-301）是一项随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床研究，评估了阿得贝利单抗或安慰剂联合依托泊苷/卡铂一线治疗 ES-SCLC 有效性和安全性。
该项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验（CAPSTONE-1）在中国47 家三级医院入组18~75 岁的、既往未经治疗的、ECOG PS 评分为0~1 分的、组织学或细胞学证实为ES-SCLC 的患者，等比分予4~6 个周期的卡铂（AUC=5mg/mL/min d1 q21）和依托泊苷（100 mg/m2，d1~3）联合Adebrelimab（20 mg/kgd1）或匹配的安慰剂，然后使用Adebrelimab 或安慰剂维持治疗，按肝转移、脑转移和乳酸脱氢酶浓度分层。
研究设计：
随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床研究。
研究对象：
由吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授共同担任主要研究者。全国49家中心共同参与。共纳入来自 47 家医院 462 例组织病理学或细胞病理学确认的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。试验组给予阿得贝利单抗联合化疗（4~6 个周期），序贯阿得贝利单抗维持治疗；对照组使用安慰剂联合化疗，安慰剂维持治疗。
干预措施：
4~6 个周期的卡铂（AUC=5mg/mL/min d1 q21）和依托泊苷（100 mg/m2，d1~3）联合Adebrelimab（20 mg/kgd1）或匹配的安慰剂，然后使用Adebrelimab 或安慰剂维持治疗
研究终点：
主要终点为至少一剂研究药物治疗患者的OS。主要研究终点是总生存期（OS）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

【结果】
SHR-1316-III-301研究共入组462例受试者，按照1:1随机入组，分别接受阿得贝利单抗或安慰剂联合依托泊苷和卡铂，每3周给药1次，完成4-6个周期联合治疗后，进入阿得贝利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

2018 年12 月26 日至2020 年9 月4 日， 联合Adebrelimab 组和联合安慰剂组分别随机入组患者230 例（50%）和232 例（50%）。截至2021 年10 月8 日， 中位随访13.5 个月（IQR：8.9~20.1 个月）。
生存：
两组中位 OS 分别为 15.3 个月和 12.8 个月（HR 0.72，95%CI 0.58~0.90)。刷新了目前 ES-SCLC 研究中 OS 的记录。PFS 为 5.8 个月 vs 5.6 个月，6 个月 PFS 率分别为 49.4% 和 37.3%，12 个月 PFS 率分别为 19.7% 和 5.9%，ORR 分别为 70.4% 和 65.9%。
阿得贝利单抗联合化疗显著改善患者总生存期，中位总生存期（mOS）达15.3个月，2年OS率高达31.3%[3]。
联合Adebrelimab 组和联合安慰剂组的中位OS 分别为15.3 个月（95%CI 13.2~17.5 个月） 和12.8 个月（95%CI 11.3~13.7个月；HR=0.72，95%CI0.58~0.90，P=0.0017）。
相较于安慰剂联合化疗对照组，阿得贝利单抗联合化疗可显著改善患者的OS（15.3个月 vs 12.8个月，HR=0.7，P＝0.0017），PFS（5.8个月 vs 5.6个月，HR=0.67，P＜0.0001）。
对比安慰剂联合化疗组，阿得贝利单抗联合化疗组显著延长患者OS 2.5个月，中位生存期达15.3个月（对照组为 12.8个月），降低28%的死亡风险；同时显著改善患者的无进展生存期（PFS），中位PFS达到5.8个月，降低疾病进展风险达33%。在客观缓解率（ORR，70.4% vs 65.9%）、缓解持续时间（DoR，5.6个月vs 4.6个月）等数据上也有同样的显著获益。


安全性：
阿得贝利单抗联合化疗安全性良好[3]。两组最常见的治疗相关的3~4 级不良事件为中性粒细胞计数减少（76% vs.75%）、白细胞计数减少（46%vs. 38%）、血小板计数减少（38% vs. 34%）和贫血（28%vs. 28%），治疗相关的严重不良事件发生率分别为39% 和28%，治疗相关的死亡各2 例。
阿得贝利单抗联合化疗组治疗相关不良反应（TRAEs）发生率与单纯化疗相似，≥3级免疫相关不良反应（irAEs）发生率均不超过1.8%。

【结论】
阿得贝利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗获得显著且具有临床意义的总生存期（OS）延长。

【评论】
FDA对PD-1/L1单抗治疗NSCLC的态度较为审慎，对于基因检测有明确的要求。2020年5月18日，FDA批准了阿替利珠单抗（Roche的T药）用于肿瘤细胞PD-L1表达≥50％（TC≥50％）或肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达≥10％（IC≥10％）且肿瘤细胞无 EGFR 或 ALK 变异的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。是PD-L1单抗首个获批的NSCLC适应症。

【存在问题】
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【相似研究】
国际上开展的IMpower133和CASPIAN研究。IMpower133研究是小细胞肺癌40年来首个系统治疗研究中获得OS改善的Ⅲ期研究。CAPSTONE-1研究是继IMpower133和CASPIAN研究之后全球范围内第3个取得成功的免疫一线治疗广泛期小细胞肺癌Ⅲ期研究。
- 研究设计方面：3项研究都是PD-L1单抗的随机对照Ⅲ期临床研究，其中CAPSTONE-1研究与IMpower133研究更为类似，均为随机双盲、安慰剂对照研究，而CASPIAN研究为开放标签的随机研究。
- 研究终点方面：CAPSTONE-1研究和CASPIAN研究都以OS为主要研究终点，IMpower133研究中OS和PFS为共同主要终点。
- 治疗时间方面：与IMpower133和CASPIAN研究不同的是，CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗巩固治疗最多2年，对小细胞肺癌免疫治疗维持治疗的时长进行了初步探索，而其他两项研究并无治疗时长限制。这亦是CAPSTONE-1研究的一大亮点。
阿得贝利单抗联合化疗组mOS再次攀高达到15.3个月，与安慰剂联合化疗相比延长2.5个月，HR=0.72，意味着可以降低28%的死亡风险。值得一提的是，CAPSTONE-1研究中对照组有73.7%患者积极接受了后线治疗（包括了抗血管生成治疗、免疫治疗等），在对照组如此高比例接受后线治疗的情况下，阿得贝利单抗联合化疗组仍然取得显著生存获益。其次，阿得贝利单抗联合化疗组2年OS率高达31.3%，这意味着约1/3的患者生存期超过2年，是对照组的近2倍。


【参考文献】
[1] Ganti AKP, Loo BW, Bassetti M,et al. Small Cell Lung Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Dec;19(12):1441-1464.
[2] Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2038-43.
[3] Wang J, Zhou C, Yao W, et al. CAPSTONE-1 Study Group. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.

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