NRG1,新型融合变异肿瘤驱动基因？

肿瘤咨询 肺癌前沿

神经调节蛋白(Neuregulins, NRGs)是一个由6个相关的生理配体组成的家族，它们都含有一个受体结合表皮生长因子(epider growth factor, EGF)样结构域，介导它们与细胞受体的结合。神经调节蛋白1 (Neuregulin-1, NRG1)是HER3的主要生理配体。NRG1融合(NRG1+)首次在乳腺癌细胞株中被报道，最近在实体肿瘤中也发现了NRG2融合。NRG1与其他基因融合后产生NRG1融合蛋白，与细胞表面的HER3受体结合，导致HER2/HER3的异源二聚化和下游P13K-AKT，MAPK 通路的组成激活和肿瘤发生。近期的研究表明，一种单克隆抗体破坏了NRG1与HER3的结合和HER3/HER2的异源二聚作用，导致NRG1+肿瘤缩小，提示配体融合可能是一种新的肿瘤发生机制。
Misako Nagasaka, Sai-Hong Ignatius Ou, NRG1 and NRG2 fusion positive solid tumor malignancies: a paradigm of ligand-fusion oncogenesis,Trends in Cancer 2022,

• 框1。实体肿瘤中NRG1和NRG2融合的发现
  

2004年,一项基于肿瘤细胞样本的调查发现乳腺癌、胰腺癌、和肺鳞状细胞癌肿瘤样本中发现NRG1断裂变异,进一步证据表明NRG1重组在肿瘤形成中发挥作用 [47]。然后，从2004年到2014年，关于恶性肿瘤中NRG1融合的文献出现了大约10年的空白，当时有5个独立队列研究采用不同方法鉴定了NSCLC中的NRG1融合[48-52]。此后，NRG1融合的生物学知识迅速增加，特别是在NSCLC[36,53,54]和胰腺导管腺癌(PDAC) [54]
2020年，从轻度/不吸烟的日本肺腺癌患者的全转录组谱中报道了一例CD74-NRG2α的病例(图I)。虽然CD74-NRG2α转录本高度过表达，但IHC检测到只有HER4被CD74-NRGα磷酸化，这与HER4作为NRG2的主要受体是一致的。而在3例CD74-NRG1中，HER家族的4个成员(EGFR、HER2、HER3、HER4)均被磷酸化，进一步表明NRG1/HER3比NRG2/HER4信号通路更活跃。随后，对大约54000例实体瘤进行了一项泛肿瘤调查，在NSCLC(2/9600, 0.021%)、子宫内膜(2/2600,0.065%)、卵巢癌(1/5030,0.020%)和前列腺癌(1/1600,0.020%)中发现了7例NRG2融合。在侵袭性粘液腺癌(IMA)[55]中也发现了在NSCLC中相同的F11R-NRG2融合(0.5%(1/200))。在同一研究中，共发现7例NRG1融合，表明NRG2融合比NRG1融合更罕见[10,55]。迄今为止，所有已知的NRG2融合体都含有egfr样α-异构体结构域，这是一个理论上比NRG2 β-异构体结合亲和力低的配体






以下是NRG1融合的各种检测方法。表2总结了各种分子检测方法的优缺点。

• NRG1+实体恶性肿瘤的潜在治疗策略
• 化疗和免疫检查点抑制剂(ICI)
• 铂类化疗和免疫联合治疗被广泛应用于晚期NSCLC的一线治疗。
  然而，以铂为基础的化疗对NRG1+ NSCLC的疗效一般，总缓解率(ORR)约为<15%，中位无进展生存期(PFS)为4 - <6个月。
  因此，化疗似乎对NRG1+ NSCLC患者具有细胞抑制作用。
  由于PD-L1低表达和TMB低，单药ICI的疗效也很有限，ORR <15%，中位数为4个月，尽管这在数量有限的患者[53]中出现。
  没有其他大规模的注册研究调查化疗和免疫治疗对其他非nsclc NRG1+实体肿瘤的疗效
• 假设NRG1融合通过与HER3近距离且高浓度的融合促进了肿瘤的发生，导致HER3在功能上具有活性，阻断NRG1/HER3配体-受体的结合和阻断HER3/HER2的异源二聚化可能是可行的治疗策略。
  目前用于靶向NRG1+实体瘤的方法包括以 Afatinib 和Tarloxotinib 为主的panHER TKIs，以及靶向HER2/HER3的单克隆抗体或双抗
  

抗HER2/HER3单克隆抗体:Zenocutuzumab(MCLA-128)、Seribantumab (MM-121、FTN-001)、抗HER3抗体




尽管NRG1融合最早于1997年在乳腺癌细胞株中被报道，但直到2010年代中期，NRG1融合的重要性才开始得到重视。2021年，我们看到了抗her2 /HER3双特异性抗体zenocutuzumab在含有NRG1融合物的实体肿瘤中的初步临床疗效。这些结果肯定了NRG1融合构成了一种罕见的，但可靶向的融合变异的肿瘤驱动基因。在我们等待这些临床试验结果成熟的同时，最关键的一步扩大分子筛查的努力和效力，以识别和定位到这些携带有罕见的NRG1融合患者，以便他们能够及时纳入这些临床试验。RNA NGS，尤其是WTS，是检测这些转录和in-frame NRG1融合变异的最佳方法。如果RNA NGS没有广泛应用，HER3的蛋白磷酸化可以作为NRG1融合的初步筛选试验。我们在此提出基于组织学(即组织学)的实用筛查策略。我们希望这两种方法有助于识别NRG融合的患者。此外，测序和筛选方法的进展也可能揭示其他NRG家族成员的新融合。尽管已经确定了现有的融合伙伴，但仍有必要研究支持NRG1融合的分子和细胞调节机制，以创造针对这些融合的有效疗法。由于HER受体家族中在配体介导下的相互作用普遍存在（homodimerization, heterodimerization），单药治疗是否对NRG1融合起效，还是需要与HER抑制剂进行联合以期获得较好的抗肿瘤效果，尚不可知。