马上注册，阅读更多内容，享用更多功能！
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册 
×
MET是一种受体酪氨酸激酶，它在肿瘤生长、血管新生和肿瘤转移中均起重要作用。许多类型实体瘤中，MET都表现出了功能异常的现象。NSCLC是最常见的肺癌种类。公开信息显示，在NSCLC中，带有MET突变的病例约占总数的3%-4%，这些患者的预后往往较差。
谷美替尼（Glumetinib，海益坦，SCC244）：c-MET抑制剂：MET ex14跳跃突变
适应症为具有MET14外显子跳变的局部晚期或转移性NSCLC。是一款口服强效、高选择性小分子MET抑制剂，由海和药物与中国科学院上海药物所合作研发。
适用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
通用名：谷美替尼片 英文名称：Glumetinib
其他名：SCC244
适应症：用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变（METex14跳变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者
剂型规格：本品为片剂，50mg。
用法用量：
本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子14跳变阳性。 谷美替尼给药方法为空腹状态下（服药前至少2小时和用药后1小时内需禁食， 在此期间允许喝水）口服，每日一次，每次300mg，连续服药，直至发生疾病进展或 不可耐受的不良反应。 建议每天大致同一时间服用，整片吞服，不要咀嚼或压碎，疗程中漏服的剂量不能补充。如果服药后发生呕吐而导致药量不足，无需补服，次日仍按规定剂量服用即可。 MET-TKIS的作用机制：
MET基因也称为c-MET，为原癌基因，位于人类第7号染色体长臂7q21-31，DNA长度约为125 kb，包含21个外显子和20个内含子。MET基因编码的MET蛋白，是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体家族中的一员，其在胚胎发育和组织再生过程中均发挥着重要的作用。MET信号通路是c-MET蛋白与肝细胞生长因子（HGF）在胞外特异性结合，促进c-MET蛋白二聚化，从而激活下游信号通路包括MAPK、PI3K、STAT、NF-κB等，对细胞的增殖、生长、迁移和侵袭起到重要的调控功能。在正常情况下，MET通路在胚胎形成、肝脏再生、伤口愈合等生理功能上发挥着重要作用。 MET基因异常表现形式主要有：MET基因14号外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET激酶域突变和MET融合和MET蛋白过表达。其中，MET14号外显子跳跃突变是NSCLC的独立致癌驱动因素，总体发生率为3%-4%。MET 14外显子跳跃突变是MET信使RNA (mRNA)中的14号外显子丢失的一个现象，通常由RNA剪接异常所造成。在正常的MET信号通路中，MET蛋白通过E3泛素连接酶介导的泛素化降解进行相互调控。而MET 14外显子跳跃突变导致c-MET蛋白含有E3泛素连接酶c-Cbl结合位点的治病机制的近膜结构域缺失，进而使c-MET蛋白泛素化障碍及降解率降低，增加c-MET蛋白的稳定性，引起下游信号的持续激活，从而诱发肿瘤（如下图所示）。 MET-TKI为选择性的三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，通过抑制MET的活性进而阻止下游相关激酶的磷酸化，使下游信号转导停滞，以此调控肿瘤细胞的增殖、转移及血管形成。
谷美替尼的药代动力学特征
1、属Type Ib类型MET靶向药； 2、分子中差异化的连接基团（-SO2-）使其能维持有效构象而不依赖添加其它基团来提高抑制活性，额外基团的引入通常会增加其它代谢相关风险，通过与M1160的氢键、与Y1230的p-p作用来获得与MET蛋白的结合力。 3、谷美替尼与强CYP3A4诱导剂和P-gp底物联用无限制（高血压、高血脂、心率失常、抗感染等常用药）；患者不需忌口西柚、葡萄柚、石榴水果障； 4、谷美替尼每日一次给药，且不需要根据体重做剂量调整 谷美替尼的应用
1、针对晚期NSCLC MET-14跳变人群
GLORY研究是一项单臂、开放、国际多中心的2期研究（NCT04270591），研究纳入具有METex14跳变的局晚期或转移性非小细胞肺癌患者，接受谷美替尼单药治疗。研究的主要终点是盲态独立影像评估委员会（BIRC）评估的总体客观缓解率（ORR）。
研究共计入组84例患者，79例患者纳入有效性分析集，其中初治患者44人，经治患者35人。中位随访时间为13.5个月。
研究结果显示：患者总体客观缓解率（ORR）为65.8%，其中初治患者ORR高达70.5%，经治患者ORR为60.0%；总体人群中位无进展生存期（mPFS）为8.5个月，总体人群中位总生存期（mOS）为17.3个月，对脑转移患者疗效明确。
2、EGFR-TKI耐药伴MET扩增的NSCLC
SCC244-203是一项开放标签，单臂，多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究，研究的主要目的是探索谷美替尼联合奥希替尼用于EGFR-TKI耐药伴MET扩增的NSCLC患者的疗效，本研究在2022 ESMO ASIA进行了口头汇报。关键的入选标准是：组织学证实的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）不能接受治愈性手术或放疗或转移性（Ⅳ期）NSCLC既往接受过EGFR-TKI单药治疗（1代/2代或3代）；在Ib期进行了剂量递增阶段及剂量扩展阶段的探索，Ib期主要研究终点为安全性及ORR，II期的主要研究终点为ORR。
结果显示：在Ib期中，总人群的ORR达60%，中位PFS6.9个月，中位OS高达16.9个月，从数据整体来看，谷美替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药MET扩增患者展现出了确切的疗效，患者生存期更长。
尤其对于接受1代或2代EGFR-TKI治疗进展后的患者，谷美替尼联合奥希替尼疗效尤为显著，ORR高达73.7%，中位PFS 7.0个月，中位DoR 6.2个月，19例患者中2例仍在接受治疗并有肿瘤反应。对于接受3代EGFR-TKI治疗后进展的患者，谷美替尼联合奥希替尼ORR 36.4%，同样显示出一定的疗效。
从安全性方面来看，谷美替尼的常见不良事件与其他MET抑制剂一致主要表现为水肿，且3级及以上不良事件发生率较低，谷美替尼联合奥希替尼整体安全可耐受。
3、MET蛋白过表达NSCLC汇总分析来自于两项单臂Ⅰb期临床研究（NCT03457532和NCT04270591）的疗效数据，局部晚期或转移性NSCLC患者接受口服谷美替尼300 mg QD 21天为一个周期，治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回知情或达到其他停药标准。研究者每6-8周评估一次肿瘤大小。该分析仅纳入两项研究中经标准治疗失败或无法接受标准治疗的无MET 14号外显子跳跃突变、EGFR突变或其他已知的驱动基因突变且既往未经EGFR TKI治疗的MET过表达（中心实验室评估的IHC≥3+）晚期NSCLC患者。主要终点为初步疗效和安全性。
结果显示：确认的ORR为37.5%（12/32；95% Cl：21.1-56.3)，初治患者组和经治患者组确认的ORR分别为41.7%（5/12；95% Cl：15.2-72.3）和35.0%（7/20；95% Cl：15.4-59.2）；所有患者的中位PFS为6.9个月（95% CI：3.6-9.7），中位OS为17.0个月（95% CI：10.3-NE）。
所有接受谷美替尼治疗的患者均发生了至少1起治疗相关AE（TRAE）。最常见（发生率≥25%）的TRAE为水肿（59.4%）、低白蛋白血症（40.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（31.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（25.0%）、恶心（25.0%）和呕吐（25.0%）。11例（34.4%）患者发生了≥3级TRAE，其中水肿（6.3%）最为常见，其余均只有1例患者发生。
谷美替尼的安全性
谷美替尼片的安全性数据来自4项临床试验，共有332例实体瘤患者接受本品单 药治疗，其中300例患者接受推荐剂量及以上(≥300mg，每日一次）剂量水平治疗。 在接受≥300mg本品单药治疗的患者中，最常见的不良反应(≥20%）为水肿、食欲减退、头痛、低白蛋白血症、恶心、呕吐和血胆红素升高。
| 
