临床医生所谈论的肿瘤寡转移：大小是关键问题

Philippe Girard, MD1; Dominique Gossot, MD1; Alessio Mariolo, MD1; Raffaele Caliandro, MD1; Agathe Seguin-Givelet, MD, PhD1; and Nicolas Girard, MD, PhD1

1995年Hellman和Weichselbaum首次提出了寡转移瘤这个术语。1 在这篇社论和以后的更新中，2,3 作者讨论了生物学机制，可以解释某些恶性肿瘤明显受限的转移能力，并证明对原发肿瘤和选定患者(少数)转移病灶进行积极的局部治疗是合理的。
医生们早在几十年前就知道这个概念了，但没有进行明确命名。在这个问题上目前所知的最大型的多中心注册登记的临床数据是一项从意图在在1996年之前在欧洲和北美的18个中心接受手术与治疗肺转移灶切除术的5206例患者，该数据显示总体5年生存率36%,10年26%,15年22%。4 由于研究的回顾性性质，这些比率可能被高估了，在缺乏足够效力III期试验的情况下，这种手术的真正治疗价值仍然存在争议。5 然而,在当时有80%的患者拥有超过10年的PFS6,同事高分辨率计算机断层扫描(CT)没有广泛使用,常规正电子发射断层扫描和脑磁共振成像也不存在,和有效的系统性治疗是比现在少得多,这样的结果支持认为寡转移疾病存在,手术或其他局部治疗可以帮助经过精心选择的一部分病人获得长期生存。为了帮助在这种情况下做出决策，除了可切除性和一些肿瘤特异性标记物，如结肠直肠癌的癌胚抗原，7 只有原发肿瘤的组织学类型、无疾病生存间期和转移数量(如1 v＞1)显示出较一致的明显的预后价值。4,8,9 转移病灶的大小不在这个列表中。
在过去的20年里，新的系统疗法的有效性和有效性的显著提高已经改变了许多转移性恶性肿瘤患者的预后。但是，这种方法并没有减少对寡转移癌的消融治疗的需求。在美国国家医学图书馆的数据库中简单搜索一下，就会发现在2010年到2020年间，每年引用寡转移一词的出版物数量增加了近10倍，从16篇增加到159篇(PubMed、10 访问2021年2月10日)。在美国一项大型的全国性研究中，从2000年到2011年，四种常见癌症的转移瘤切除术的效果每年增加约4%-6%。11 此外，一些前瞻性II期试验倾向于显示，在转移性疾病患者的消融治疗中，癌症特异性结局有显著改善。12-16 然而，临床医生在考虑选择从局部消融治疗中获益最大的患者时仍然面临许多不确定性。8,9 对病变大小的新认识可能会有所帮助。
相对较少的研究提出转移瘤的大小作为预后因素的问题。17 尽管关于根治性治疗寡转移性疾病的出版物数量不断增加，但在最近的系列或试验中，大小或直径作为主题词并未出现，12,13,15,16,18 除了少数例外。19 在少数报告肺转移大小的研究中，大多数仅使用各种截断值(例如，2cm v $ 2cm)评估病变的平均或中位数大小或最大转移的大小的预后价值。尽管一些研究发现，随着体型的增大，预后会稍微差一些，20 大多数通过多变量分析无法发现显著结果，21 没有人探讨最小转移瘤的大小的意义。
肿瘤的大小在相反的方向影响可检测性和局部治愈的可能性。病灶越大，扩大切除或局部失败的风险就越大，22 特别是如果手术以外的治疗工具，如立体定向身体放疗或射频消融术被使用。相反，转移性病变越小，出现更小的无法检测的病变的可能性就越大。目前，最高效的成像技术(肺高分辨率CT，或脑磁共振成像)能够描述直径小于2毫米的病变。23 一个2毫米的肿瘤已经有很长的发展历史，从第一个肿瘤细胞开始，大约有22个肿瘤倍增(TDTs)(图1)。多达21个TDTs，即在2毫米阈值之前的一个TDT，根据目前的成像标准，最终转移是完全无法检测的。相反，如果最小的可检测病变直径约为8毫米，相当于约28 tdt，也就是说，至少比最终其他无法检测到的转移灶早6 tdt，临床医生可以更有信心地认为该疾病是真的寡转移。

这种大小的考虑可能对寡转移瘤的定义和治疗有实际意义。
在可预见的未来，由于缺乏任何简单可靠的生物标志物来帮助定义寡转移状态，2,8 临床医生将不得不依赖成像技术。在最近的一份报告中，欧洲放疗和肿瘤学会和欧洲癌症研究和治疗组织提出了关于寡转移性疾病定义的共识建议。24 转移的数量确实是定义的一部分，即使是以少量或少量转移的模糊形式，24 没有大小。同样，在一份共识文件中，放射肿瘤学家将寡转移性疾病定义为数量有限(1-5例)的转移性疾病，但仅根据转移病灶的大小来考虑放射治疗后局部控制的概率。25 然而，大小可能成为定义的一部分:转移病灶只有在最小病灶的大小达到一定阈值时才被认为是寡转移(即有可能适合局部治疗)，建议的阈值为直径约8- 10mm (28-29 TDTs)。这样一个阈值是根据, 检测能力之间的肿瘤相关性、和地方治愈可能性做出的一个务实的妥协,不会提供完美保障能够精确定义寡转移状态,但会显著改善这种临床诊断的准确性,同时为是否接受可能昂贵的有创的局部治疗的决策提供支持。

大小评估的时机也有治疗意义。对于未接受治疗的患者或在最后一次全身治疗后很久后才进行影像学检查的患者，根据上述数量和大小的标准宣布寡转移状态可能被认为是可靠的。然而，为了评估系统治疗期间或之后不久残留转移病灶的大小和数量，8,24,25 还提出了其他问题，尤其是肿瘤有退缩的情况。由于即使是最近的系统性治疗也不太可能。对所有转移性肿瘤进行彻底的根治治疗，那么是否应该对已获得明显寡转移状态的多发性转移患者提供残余(可检测的)病灶的消融治疗?除了临床重要脏器(如大脑或骨)和/或一些可能影响病人的症状和/或生活质量的寡转移或者寡进展的存在。对系统性治疗前不满足大小标准和数目的寡转移进行局部治疗。可能被认为徒劳的。最后,对于病灶数量较少(如＜ 5) ，直径较小(如,直径8毫米) 最小的转移达到8 - 10毫米阈值没有并发新病灶的出现的情况下，无论是否接受系统治疗，在观察到明显的肿瘤倍增时间变化 TDTs前，不应该进行任何形式的局部治疗，包括手术或者放射治疗。。值得注意的是，即使是在快速增长的肿瘤中(如TDT 40天)，6次TDT约为8个月给随访和治疗出了足够的时间，可以监测病灶大小并讨论或决定最佳治疗方案，包括在发现局部治疗失败的风险或存在需要进行更大范围的切除时时对较大病灶进行局部治疗。



图1所示。Tumor size and detectability by number of TDTs and their implications in reasoning on the treatment of oligometastases.

如此严格的临床定义的寡转移能够选择出更有可能通过局部治疗根除转移病灶的患者。在这方面，oligopersistent 和oligoprogressive的患者不一定符合寡转移性疾病的标准，这可能会引起混淆。虽然疾病治愈可能是(真正的)寡转移患者进行积极局部治疗的一个目标，但对于非寡转移的oligopersistent 和oligoprogressive疾病患者，这样的目标不太可能实现。在分析这类转移患者的局部治疗结果时，应该记住这一区别。
发表的经验数据来看，肺转移病灶切除术仍然是局部治疗寡转移性疾病的参考模式。肺转移很容易通过高分辨率CT检测到，转移病灶切除术是一种相当安全的手术过程，特别是当在技术上可能的情况下，可以在胸腔镜下进行再切除(楔形切除、节段切除和/或肺叶切除，取决于病变的大小和位置)时。26,27 如果病变数量较少，且有足够的尺寸便于定位则微创切除的益处最大28 而。29 有趣的是,上述对病变大小的考量也可能有助于澄清开胸手术和闭胸手术之间的辩论,开胸的支持者认为人工肺触诊是来确保对所有病灶进行完整的检测和切除的唯一的方法尤其是针对那些。较小的病灶。30,31 在最近的一份报告中，335名患者接受了转移性楔形切除术，84%的患者接受了开胸手术，679个切除的结节中有278个(41%)直径为1cm，最小的甚至达到了一毫米。22 虽然生存数据是不可获得的，但从肿瘤生长的模型来看，切除这样的小肿瘤的真正治疗价值是不确定的。最后，CT检测肺结节的另一个挑战是，在普通成年人中，良性(微)结节的患病率相对较高(约25%)，32 而放射科医生或临床医生在发现和诊断此类结节方面表现面临着不小的挑战。。32,33

然而，肺癌筛查研究告诉我们提高恶性肿瘤特异性的标准，如病变的形状和大小，胸外恶性肿瘤的信息，以及最重要的随着时间的推移，大小的演变，这些标准允许有合理的可信度区分恶性和良性结节。32,34 因此，所有这些考虑都指向同一个方向:出于治疗目的的肺转移病灶的局部治疗，无论其形式(手术、立体定向放疗或射频消融术)，都应该只在选择性的(可能的) 如上文所定义的真正寡转移患者中考虑。选择最合适的治疗工具或工具的组合取决于病变的数量和特征，以及患者是否符合接受拟议治疗的标准。类似的决策推定可以适用于除肺外的其他寡转移部位，如脑或肝，同时考虑到器官特异性的临床和技术限制。

治疗寡转移性疾病的患者是而且必须保持个体化和基于多学科的决定。8,9,24,25 在这些患者中，最小病灶的大小是否在做出治疗决定时是一个重要的考虑因素仍有待证实，而建议的8mm大小是否为最小转移的最佳阈值可以在敏感性分析和精细化建模中进行评估。然而，作为最低限度的步骤，我们建议在前瞻性试验或注册中收集相关数据，以便根据最小病变的大小对寡转移性疾病的不同亚组患者进行识别和单独分析。如果这些数据支持最小阈值的预后意义，至少在无病生存时间方面，那么可以考虑进行随机试验。例如,在一个探索性研究中，在携带有1~5个转移病灶并且最小病灶直径小于8mm的患者中进行非劣效性研究，来对比，马上接受局部治疗或观察等待，直到没有新的病灶出现，并且最小的寡转移病灶直径达到了8毫米的情况下，进行最终的局部治疗干预，对比这两种模式对总生存造成的影响。安全、成本和生活质量应该是主要的次要终点。在任何情况下,记住,一个小转移可检测时已经是一个“陈旧”的病变（经过了一定的TDT）,最小的转移越小,这种疾病并不是真正oligometastatic,的概率越高，这种思维逻辑可能可以帮助避免在日常临床肿瘤治疗决策实践中采取更多存在质疑的治疗 （过度治疗？）。

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