[Lung Cancer]LM-molGPA—肺癌脑膜转移患者新预后预测模型

编译：尹凯

Highlight：

• 针对肺癌脑膜转移患者预后最大样本量的研究，第一个结合EGFR/ALK等分子突变信息建立的针对肺癌脑膜患者的预后模型。该文提示整合基因状态，KPS评分及颅外转移情况的脑膜转移molGPA评分能将肺癌脑膜转移患者准确分为三个不同预后亚组。
  
  

肺癌脑膜转移是临床诊疗的一大难点。广东省肺癌研究所吴一龙教授、张绪超教授等于2019年3月在《lung cancer》在线报告了一个肺癌脑膜转移预后分型新模型，该模型能将肺癌脑膜转移患者准确分为三个不同预后亚组。近年来，吴一龙教授团队对肺癌的脑和脑膜转移发起攻坚战，攻克了一个个堡垒：2016年，该团队在《JTO》发表了肺癌脑膜转移患者的最大规模的回顾性研究，提出肺癌脑膜转移更常见于EGFR突变患者，EFGR TKI能够有效改善肺癌LM患者预后；2017年该团队又针对脑膜转移诊断困境进行探索，在《CCR》展示了脑脊液CTCs在肺癌脑膜转移诊断方面的敏感性与优越性；2018年和2019年伊始，该团队针对脑脊液cfDNA 进行了更深入的分子层面的研究，在《AOO》及《JTO》相继发表脑脊液cfDNA 在具有EGFR/ALK基因突变肺癌脑膜转移患者诊断分型、治疗指导及耐药监测中的重要作用。此研究也是脑膜转移系列研究的一小部分，整合分子信息建立分子靶向治疗时代肺癌脑膜转移患者的预后新分类。

研究背景：

晚期肺癌脑膜转移（LM）的发生率在3-5%左右，其中位总生存期（OS）从传统化疗时代的1-3个月延长到了3-11个月。分子靶向治疗在其中扮演了重要角色，但是目前针对实体肿瘤LM患者预后分型的模型并没有纳入分子突变相关信息，因此，该研究旨在建立一个整合分子信息的预后预测模型以估计肺癌LM患者的生存期。

研究方法：

         该研究共纳入2010-2018年广东省人民医院收治的肺癌LM患者301例，以年龄和性别进行分层，分为训练集（200例）和验证集（101例），然后通过训练集COX回归分析建模，在验证集验证新的模型的效能。

研究结果：

首先验证了预测肺癌脑转移患者预后的Lung-molGPA模型在肺癌脑膜转移患者预后预测中并不适用，不能完全准确的将人群分为四个亚组。

之后，为了建立脑膜转移的预后预测模型，该团队进行了单因素及多因素COX回归分析，结果显示基因突变(p<0.01, HR: 0.5(0.4-0.8))、KPS评分(p<0.01, HR:0.2(0.1-0.3))及颅外转移(p<0.01, HR:0.6(0.4-0.8))为肺癌脑膜转移患者预后的独立危险因素。

The Scoring Criteria of the Novel molGPA

Prognostic Factor	novel molGPA for LM
	0	0.5	1
KPS	<60	60-70	80-100
ECM	present	absent
Gene status	#-	#+

#-: Absence of EGFR/ALK TKI sensitive mutation

#+:EGFR/ALKTKI sensitive mutation

然后结合风险比及P值对COX模型中的变量进行加权赋值。具体赋值规则如上图所示，三个变量评分总和作为该患者的LM molGPA评分。

Grouped Survival of Training Set and Validation Set in Lung Cancer Patients with LM.

Novel molGPA score	Median Survival of  Training set (m)		Patient, No. (%)	Median Survival of  Validation set (m)	Patient, No. (%)
0.0(group 1)		0.3	7(3.5)	0.9	3(3.0)
0.5-1(group 2)		3.5	86(43.0)	5.8	55(54.5)
1.5-2(group 3)		15.9	107(53.5)	17.7	43(42.5)

group 1: high risk group  group 2: immediate risk group  group 3: low risk group

1. 训练集

2. 验证集

依据LM molGPA评分总和将患者分类为3种不同组别：

group 1（0）为高危组，没有基因突变，身体状况较差，治疗上以传统化疗为主，预后较差，中位生存期0.3月;

group 2（0.5-1）为中危组，部分具有基因突变，部分无颅外转移或者身体状况较好，中位生存期为3.5月;

group 3（1.5-2）为低危组，这部分患者身体状况较好，同时具有基因突变或者不伴有颅外转移，能够接受如靶向治疗、放疗等更多积极手段，预后较好，中位生存期15.9月。

通过KM法及Log Rank检验将训练集和验证集的三个预后亚组之间预期生存与实际生存时间进行对比，三个亚组之间的预后存在明显差异。该模型在训练集和验证集中的一致性得到了验证，C指数分别为0.7和0.64。

研究总结：

该研究通过整合重要的临床参数和分子相关参数:KPS评分、EGFR/ALK改变和颅外转移，开发并验证了一个新的LM molGPA模型，未来或可帮助临床医生根据LM患者的预后风险进行精细化管理。

吴一龙教授在该文在线发表后表示：“肺癌脑膜转移的分子分类法----第一要素是身体状况，第二要素是颅外病变情况，第三要素是有无驱动基因。近年来肺研所一直在向肺癌脑及脑膜转移这一恶疾发起挑战，取得了不少成果，期望我们战胜的那一天！！”

• 脑转移瘤分级预后系统（Graded Prognostic Assessment,GPA）
  

参考文献：

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2.Mei-Mei Zheng, Yang-Si Li, Ben-Yuan Jiang, Hai-Yan Tu, Wen-Fang Tang, Jin-Ji Yang, Xu-Chao Zhang, Jun-Yi Ye, Hong-Hong Yan, Jian Su, Qing Zhou, Wen-Zhao Zhong, Xue-Ning Yang, Wei-Bang Guo, Shannon Chuai, Zhou Zhang, Hua-Jun Chen, Zhen Wang, Chao Liu, Yi-Long Wu. Clinical Utility of Cerebrospinal Fluid Cell Free-DNA as Liquid Biopsy for Leptomeningeal Metastases in ALK-Rearranged NSCLC. Journal of Thoracic Oncology (2019), doi: 10.1016/j.jtho.2019.01.007 [Epub ahead of print]

3. Li YS, Jiang BY, Yang JJ, Zhang XC, Zhang Z, Ye JY, Zhong WZ, Tu HY, Chen HJ, Wang Z, Xu CR, Wang BC, Du HJ, Chuai S, Han-Zhang H, Su J, Zhou Q, Yang XN, Guo WB, Yan HH, Liu YH, Yan LX, Huang B, Zheng MM, Wu YL. Unique Genetic Profiles from Cerebrospinal Fluid Cell-free DNA in Leptomeningeal Metastases of EGFR-mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A New Medium of Liquid Biopsy. Ann Oncol. 2018 Apr 1;29(4):945-952 doi: 10.1093/annonc/mdy009.

4. Jiang BY, Li YS, Guo WB, Zhang XC, Chen ZH, Su J, Zhong WZ, Yang XN, Yang JJ, Shao Y, Huang B, Liu YH, Zhou Q, Tu HY, Chen HJ, Wang Z, Xu CR, Wang BC, Wu SY, Gao CY, Zhang X, Wu YL. Detection of Driver and Resistance Mutations in Leptomeningeal Metastases of NSCLC by Next-Generation Sequencing of Cerebrospinal Fluid Circulating Tumor Cells. Clin Cancer Res. 2017 Sep 15;23(18):5480-5488.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0047. Epub 2017 Jun 12.

5. Li YS, Jiang BY, Yang JJ, Tu HY, Zhou Q, Guo WB, Yan HH, Wu YL. Leptomeningeal Metastases in Patients with NSCLC with EGFR Mutations. J Thorac Oncol. 2016 Nov;11(11):1962-1969. doi: 10.1016/j.jtho.2016.06.029. Epub 2016 Aug 15.

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