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一、EGFR-TKI的耐药模式
（一）EGFR-TKI的耐药模式可分为原发性耐药和获得性耐药。
- 原发性耐药是指EGFR-TKI初次治疗3个月内且肿瘤应答评估为疾病进展（PD）或稳定疾病（SD）的患者。
- 获得性耐药是指EGFR-TKI治疗超过3个月且肿瘤应答评估为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后发生疾病进展（PD）的患者。
（二）第三代EGFR-TKI耐药后的进展模式分为寡进展和广泛进展。
- 寡进展可定义为出现≤3个可接受局部治疗的转移性病灶的进展。既往证据提示，在驱动基因阳性NSCLC患者中有约14%-47%的患者会出现寡进展，寡进展的常见部位包括CNS、非、淋巴结和骨骼。
- 广泛进展通常指跨多个系统的进展、通常无法通过手术或放疗等局部治疗手段进行有效控制。
二、EGFR-TKI的耐药机制
第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制可分为靶内耐药（EGFR信号通路依赖性耐药机制）、靶外耐药（EGFR信号通路非依赖性耐药机制，包括MET信号通路相关性耐药机制、组织类型转化和其他癌基因异常）和耐药机制未知。尽管对第三代EGFR-TKI耐药机制的探索越来越多，但仍有40%-50%的一线患者和30-40%的二线患者存在未知的耐药机制。
原发性耐药主要与缺乏靶标依赖性（即 EGFR 敏感突变）或下游旁路信号途径的基因的分子改变有关。携带 EGFR T790M 突变的患者对第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗的有效应答率较低，并不能取得良好的治疗效果。
此外，原发性的 MET 扩增也是一种罕见的事件，发生率不到 5%， 同样也是部分患者对 EGFR-TKIs 治疗产生原发性耐药的机制之一。
某些基因表达失调与对第一代 EGFR-TKI 初始应答率低有关，例如 Ax1 和 CDCP1RNA 过度表达，在 EGFR 突变阳性肿瘤中观察到CDCP1 和 AXL 的共表达，限制了 EGFR TKIs 的疗效。
有研究表明，EGFR-TKI 初始治疗后两个月可在血浆中检测到TP53 突变，这是肺腺癌患者 EGFR-TKI 治疗后无进展生存期和总体生存率的负面预后因素。EGFR 敏感突变的肺腺癌患者发生 TP53 突变，尤其是外显子 8 突变，可降低肿瘤对 TKI 的反应性。EGFR Del19 与非破坏性的 TP53 外显子8 联合突变与对第一代 EGFR-TKIs 的原发耐药性有关。
同时，BIM 或 NF1 低表达也是 EGFR-TKI 治疗后无进展生存期的不良预后因素，BIM 功能恢复可以克服TKI 耐药性。BIM 的降低和 Mcl-1 表达的增加可能会导致 EGFR 突变肺癌细胞的原发性 TKI 耐药性。
三、分子诊断
建议所有对第三代EGFR-TKI耐药的患者进行耐药机制检测，为后续治疗提供信息。
建议优先进行组织活检，如无法获取组织样本，可使用液体活检作为替代方案。既往研究提示，外周血ctDNA样本相比组织样本，在检测耐药机制的类型和敏感性方面均存在局限性，对于任何ctDNA阴性结果的解读都应谨慎。
检测优选NGS，且需覆盖上述三类耐药机制。如果NGS不可及，则需要至少覆盖EGFR和MET信号通路的检测。MET扩增应使用FISH进行确认。应同时进行组织病理学检测以明确是否存在组织类型转化和MET蛋白过表达。一个小Panel（30-50个基因）的检测足以覆盖已知的耐药机制并用于指导后续治疗，但仍鼓励使用大Panel（≥100个基因）来探索未知的耐药机制。荧光原位杂交（FISH）是检测MET扩增的金标准。既往一项名为SAVANNAH的研究提示，奥希替尼耐药后MET扩增（FISH GCN≥10）的患者，使用奥希替尼联合赛沃替尼有很好的临床疗效。
四、治疗
（一）寡进展
对于寡进展的患者，推荐第三代EGFR-TKI联合局部侵袭性治疗（LAT），如放疗、手术、射频消融、冷冻消融等。既往多项研究提示，EGFR-TKI联合LAT相比EGFR-TKI单药治疗寡进展患者有显著的PFS和OS获益趋势。
（二）广泛进展
1. EGFR继发突变或EGFR扩增
优先推荐化疗或其他当地政府批准的治疗方案。参加临床研究也是一个可选的方案。由于第四代EGFR-TKI仍在早期研发之中，因此含铂双药化疗仍是目前EGFR-TKI耐药患者的标准治疗方案。
2. MET扩增或MET过表达
推荐使用奥希替尼联合MET-TKI的双靶治疗方案。MET-TKI是靶向MET酪氨酸激酶的强效、高选择性小分子抑制剂，目前已有多种药物被批准用于治疗MET第14号外显子跳跃突变阳性的NSCLC患者，如赛沃替尼、卡马替尼、谷美替尼、波奇替尼和特泊替尼。目前已有多项临床研究评估奥希替尼耐药后MET扩增和/或MET过表达NSCLC患者接受奥希替尼联合MET-TKI治疗的有效性和安全性。此外，靶向MET的双特异性抗体也可能成为一种潜在的治疗策略。
3. 其他驱动基因突变
如HER2、KRAS、BRAF、RET、ALT、NTRK突变的患者，推荐使用化疗或参加相关临床研究，推荐使用当地政府批准的其他治疗方案，也可考虑选择使用相应的靶向治疗药物。
4. 组织类型转化
推荐使用化疗或参加相关临床研究。一项纳入67例患者的回顾性研究提示，EGFR-TKI耐药后发生小细胞肺癌转化的患者接受EP方案，ORR为54%，中位OS为10.9个月。另一项纳入48例患者的回顾性研究提示，EGFR-TKI耐药后发生小细胞肺癌转化的患者，有79%的患者接受了EP方案，中位OS为9个月。还有一项纳入10例患者的回顾性研究提示，EGFR-TKI耐药后发生小细胞肺癌转化的患者接受EP联合安罗替尼方案，中位PFS和中位OS分别为9个月和14个月。对于发生鳞状细胞癌转化的患者，目前缺乏临床研究证据，大多数相关研究都是病例报告。根据目前的证据，对于对第三代EGFR-TKI耐药后发生组织类型转化的晚期NSCLC患者，鼓励积极参与临床研究，化疗也是一种可选的治疗方案。
5. 其他肿瘤基因异常或耐药机制未知
如PIK3CA、FGFR、细胞周期基因异常等，推荐使用化疗或参加相关临床研究。也推荐使用当地政府批准的其他治疗方案。Dato-DXd一种靶向TROP2的抗体耦联药物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过血浆稳定且具有肿瘤选择性的可切割连接子与高效拓扑异构酶-I抑制剂有效载荷偶联而成。TROPION-Lung01是一项国际多中心III期注册临床研究，旨在评估Dato-DXd相比多西他赛治疗无论是否有可靶向基因突变（AGA）且既往至少接受过一次系统性治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性，结果显示，Dato-DXd组相比多西他赛组有显著的PFS获益，特别是在非鳞状细胞癌和AGA患者中，PFS分别增加了1.9个月和4.2个月。TROPION-Lung05是一项II期单臂临床研究，评估Dato-DXd在既往靶向治疗和含铂化疗治疗进展后AGA晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示，Dato-DXd有很强的抗肿瘤活性，其中EGFR突变阳性亚组患者明确的ORR为43.6%，中位PFS为5.8个月。
EGFR-TKI的耐药机制
参考文献
- Yi-Long Wu, Tony S. Mok, Qing Zhou, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGR-TKI resistance. The Lancet Regional Health -Western Pacific 2024;53: 101260, P1-14
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