关于免疫治疗的常识

免疫治疗能如何辅助免疫系统抗癌？

免疫治疗的抗癌原理可能令人困惑，这是有原因的。免疫治疗不只一种，而是有好几种不同的类型。它们的共性是利用免疫系统或免疫反应的原则抗癌。换句话说，这些被称为生物疗法的治疗方法，要么是用来改变身体的免疫系统，要么是利用免疫系统产生的物质来对抗癌症。

为什么免疫疗法如此令人兴奋?
有新闻报道用“治愈近在咫尺”这样的新闻标题描述免疫治疗。这真的值得兴奋？抑或仅仅只是媒体炒作？

虽然我们才刚刚开始了解这些治疗方法，而且它们当然不是对所有癌症都有效，但免疫疗法领域确实令人兴奋。事实上，免疫疗法被美国临床肿瘤学协会评为2016年临床癌症年度进步。对于那些癌症患者来说，这个领域，连同诸如靶向治疗等先进的治疗方法，是让他们感到希望的理由——不仅仅是对未来，而是对现在。

与建基于既往治疗的很多肿瘤学进展不同，免疫治疗是全新的抗癌方式（干扰素等非特异性免疫调节器则存在数十年），与另外很多治疗相比：

1.有的适用于不同类型的癌症（换言之，黑色素瘤和肺癌都能用同一种药治疗）。

2.有的适用于最晚期、最难治疗的癌症（例如对晚期肺癌或胰腺癌有效）。

3.在一些情况下，疗效是长期的，肿瘤科医生称之为长期持久缓解效果。大多数实性肿瘤的癌症治疗（例如化疗和靶向治疗）有局限，最终会产生肿瘤细胞的耐药性。虽然没人敢说出治愈，但对少数癌症患者真的有希望，免疫治疗可能提供长期控制癌症病情的机会。

历史
免疫疗法的概念实际上已经存在很长时间了。一个世纪前，一位名叫威廉·科利(WilliamColey)的内科医生注意到，一些病人在感染了细菌后，似乎可以对抗癌症。另一位名叫史蒂文·罗森博格(Steven Rosenberg)的内科医生对癌症的另一种现象提出了质疑。在极少数情况下，癌症可能不经任何治疗就自行消失。这种癌症的自发缓解或消退已经被记录在案，尽管它是非常罕见的。罗森博格医生的理论是，他的病人的免疫系统已经攻击并清除了癌细胞。

原理
免疫治疗的原理是人体免疫系统已经知道如何抗癌。如同面对入侵人体的细菌和病毒，人体能识别、标记和产生免疫反应，肿瘤细胞也可能会被免疫系统标为异常并被杀死。

那为什么我们的免疫系统不能战胜所有癌症呢?
对免疫治疗药物机制的了解引出了这样一个问题:如果我们的免疫系统知道如何战胜癌症，怎么还不动手？为什么二分之一的男性和三分之一的女性注定会在他们的一生中罹患癌症?”

首先，我们的免疫系统在清除可能最终变成癌细胞的受损细胞的过程中确实非常有效。我们的DNA中有几个基因，被称为肿瘤抑制基因，它们提供了修复和清除体内受损细胞的蛋白质蓝图。也许一个更好的问题是，为何癌症不那么频繁发作？

目前尚不清楚为何某些肿瘤细胞能躲开免疫系统的金睛火眼和致命攻击。有人认为，部分原因在于，由于它们的来源被免疫系统视为正常，肿瘤细胞比细菌或病毒更难被发现。免疫细胞会把对方归类到自己人和敌人，由于肿瘤细胞从正常细胞长出来，免疫细胞可能把它们当作自己人了。癌细胞的数量可能也起了一定作用，肿瘤中癌细胞的数量超过了数量较少的免疫细胞的能力。

但原因可能比识别或数字更棘手，或者至少癌细胞更棘手。一些癌细胞已经找到了伪装自己的方法，癌细胞通过“假装”看起来像正常细胞来逃避免疫系统。，事实上，有一种免疫治疗药物的工作原理是去除肿瘤细胞上的保护膜。

最后，重点是免疫系统懂得制衡。一方面，抗击入侵者很重要，另一方面，不能打自己人。事实上，自身免疫疾病（例如类风湿性关节炎）就与过度反应的免疫系统相关。

局限
重点是意识到免疫治疗在现阶段的局限。一位肿瘤科医生这么认为：免疫治疗之于癌症治疗，就如莱特兄弟的首飞之于航空。免疫治疗仍处于萌芽阶段。

已知免疫治疗不是人人都适合，甚至大多数癌症的大多数患者都不适合。另外，获益人群也尚未明确。生物标志物研究或这问题的其他解答方式目前是活跃的研究领域。

有关免疫系统和癌症的简短回顾
为了稍微了解免疫系统的工作原理，简单回顾免疫系统的抗癌功能可能有帮助。人体免疫系统由白细胞和淋巴管系统（例如淋巴结）构成。虽然有很多不同的细胞和分子通路起到杀灭肿瘤细胞的作用，但抗癌大将是T细胞和自然杀手细胞。

免疫系统如何抗癌？
为了抗癌，免疫系统要调用一些功能，包括：

监视：免疫系统先要找到和识别出肿瘤细胞。人体免疫细胞要查看所有细胞，还要能够把肿瘤细胞识别为敌人，就像林业工作者在森林穿梭，寻找病树。

标记：发现肿瘤细胞后，人体免疫系统要把肿瘤细胞添加“这要消灭”的记号或标签，像林业工作者给病树喷上橘色加以识别。

发讯：肿瘤细胞被标出后，免疫细胞要发出警报，吸引免疫细胞来到现场灭癌，就像林业工作者回到办公室，联络树木服务清理病树。

灭癌：肿瘤细胞被识别出来后，免疫细胞响应警报，来到现场，细胞毒T细胞和自然杀手细胞会攻击和清除肿瘤细胞，就像树木服务工人会来砍树，清理掉病树。

肿瘤细胞如何躲避免疫系统？
了解肿瘤细胞躲过免疫系统发现或攻击的常用方法也会有帮助，包括：
1.减少抗原在细胞表面的表达，这类似于树木从树枝或树叶上去除病害的迹象。
2.在细胞表面表达使免疫系统失活的物质。肿瘤细胞可以产生抑制免疫反应分子

肿瘤细胞也可以导致邻近正常细胞分泌削弱免疫系统效应的物质，这是指微环境调节，肿瘤细胞周遭的环境，患病的树木会招来蕨类植物和紫丁香，增加林业工人工作的难度。

免疫治疗的类型和工作机制
也许有人曾听说免疫治疗是“增强”免疫力的治疗。其实免疫治疗远比增强免疫力要复杂。来看看免疫系统工作机制和现今使用中和研究中的免疫治疗类别。

免疫治疗工作机制
免疫治疗抗癌工作机制包括：
1.辅助免疫系统识别癌症。
2.活化和强化免疫细胞。
3.干扰肿瘤细胞的隐藏能力（去伪装）。
4.透过调节肿瘤细胞信号干扰肿瘤细胞微环境。
5.应用免疫系统原则设计抗癌药模板。

免疫治疗类型
目前获批的或进入临床试验的免疫治疗包括：
1.单克隆抗体
2.免疫检查点抑制剂
3.癌症疫苗
4.过继细胞疗法，例如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
5.溶瘤细胞病毒
6.细胞因子
7.佐剂免疫疗法

重点是这些治疗方法之间发生很大的重叠。例如免疫检查点抑制剂也可能是单克隆抗体。

单克隆抗体（抗体药物）
单克隆抗体靶向肿瘤细胞，上市了一段时间，尤其用于淋巴瘤等癌症的治疗。

当人体免疫系统接触到细菌和病毒，就会发出产生抗体的信号。然后，如果同一个入侵者再次出现，身体就会有所准备。流感疫苗等免疫法的工作原理是让免疫系统知道被杀死的或灭活的流感病毒是怎样的，使它产生抗体，对入侵身体的活流感病毒有所准备。

单克隆抗体的工作原理类似，但这些都是以肿瘤细胞为攻击目标的人造抗体。抗体附着在肿瘤细胞表面的抗原上，象钥匙和相匹配的锁。肿瘤细胞被标记后，免疫系统另一些细胞接收到警报，就会出来杀灭肿瘤细胞。单克隆抗体就像喷在病树上的橙色油漆。这种标签是示意这肿瘤细胞该被毁灭的信号。

还有种单克隆抗体和肿瘤细胞表面的抗原结合是为了阻断指示肿瘤生长的信号通路。这种情况下，就象把钥匙插进锁中，使另一把钥匙（生长信号）插不进去。爱必妥和帕尼单抗就是和肿瘤细胞表面的EFGR受体结合，抑制它的药物。由于EGFR受体被阻断，肿瘤细胞便接收不到生长信号。

有种广泛使用的单克隆抗体淋巴瘤药利妥昔单抗。这种抗体会和抗原CD20结合，CD20是B细胞淋巴瘤中的癌化B淋巴细胞表面的肿瘤标志物。

目前，单克隆抗体获批用于多种癌症治疗，包括：
1.安维汀
2.赫塞汀
3.利妥昔单抗
4.帕尼单抗
5.爱必妥
6.阿妥珠单抗

还有种单克隆抗体双特异性抗体。这种抗体会和两种不同的抗原结合。一种是标记肿瘤细胞用的，另一种是征召T细胞，把二者拉到一起。博纳吐单抗就是其中之一。

共轭型单克隆抗体
上述的单克隆抗体单独工作，但有些抗体可以加上化疗药、有毒物质或放射性微粒，这种治疗被称为共轭型单克隆抗体。共轭型意谓附着。这种情况下，抗体就象背着炸弹，找到肿瘤细胞表面的抗原后，附在上面，引爆炸弹，炸死肿瘤细胞，受波及的正常组织会更少。获美国食品及药物管理局批准的此类药物包括：
1.曲妥珠单抗：这是让化疗药附在上面的单克隆抗体，用于乳腺癌治疗。
2.本妥昔单抗：这是让化疗药附在上面的抗体。
3.替伊莫单抗：这是让放射性微粒附在上面的抗体。
4.地尼白介素：这是单克隆抗体和有毒物质（来自致白喉细菌）结合的药物。

免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂的工作原理是让免疫系统停止运转。

如上文所述，免疫系统有制衡，免得过度反应或反应不足。为了防止过度反应，从而导致自身免疫疾病，免疫通路的调节有免疫检查点的参与，作用如同“煞车”。

如上文所述，肿瘤细胞很狡猾，会欺骗免疫系统，其中一招就是借助免疫检查点蛋白质。免疫检查点蛋白质的作用是抑制或放慢免疫系统。由于肿瘤细胞是从正常细胞变过来的，所以肿瘤细胞具备生成这种蛋白质的能力。PD-L1和CTLA4是免疫检查点蛋白质，它们在肿瘤细胞表面表达的数量更多。换言之，肿瘤细胞懂得借助“正常蛋白质”做坏事，一直踩着免疫系统的“煞车”，避免受免疫细胞杀伤。

免疫检查点抑制剂可以和这些免疫检查点蛋白质（例如PD-L1）结合，实质上就是放开“煞车”，好让免疫系统继续抗癌工作。

目前使用中的免疫检查点抑制剂包括：
1.纳武单抗
2.派姆单抗
3.易普利姆玛

目前，有关联合两种或更多的此类药物的研究在进行当中。例如，联合PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂带来希望。

过继细胞转移和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
过继细胞和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法是增强免疫力的免疫治疗。简单来说，这两种治疗会增强抗癌细胞的作战能力，或增加抗癌细胞的数量。

过继细胞转移
如上文所述，免疫系统铲除大肿瘤不力的原因之一是战斗力不足、数量不足，相当于以一敌百的情况。这种免疫治疗会利用免疫系统的作战能力，同时增派兵力。

进行这种治疗时，医生先从肿瘤的周遭环境中收集T细胞，让它们在实验室环境中生长，待它们的数量显著增加后，把它们重新注入人体。有些黑色素瘤患者接受这种治疗后治愈了他们的病。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法可被视为免疫系统得到调整。嵌合意谓合拢在一起。这疗法中，抗体和T细胞受体合拢在一起。

如同过继细胞转移，T细胞先被收集起来，然后它们被修饰成表达嵌合抗原受体这一蛋白质。T细胞有了这个受体后，就能附着肿瘤细胞表面的受体，从而杀灭肿瘤细胞。换言之，T细胞得到识别肿瘤细胞方面的协助。

目前尚没有任何获批的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，但它们进入了临床试验，结果令人鼓舞，尤其白血病和黑色素瘤的治疗。

癌症治疗疫苗
癌症疫苗是免疫法，工作原理是快速启动对癌症的免疫反应。读者也许曾听说有助预防癌症的疫苗，例如乙型肝炎和人乳头状瘤病毒，但癌症治疗疫苗的目标不一样，目标是攻击现存的癌症。

当患者免疫接种预防破伤风，免疫系统会接触少量死去的破伤风梭菌。人体会识别这是外来入侵者，让B细胞知道，从而产生抗体。如果患者再次接触到破伤风梭菌，例如踩到生锈的钉子，免疫系统就会提高警惕，准备好攻击。

这种疫苗的生产方式有好几种。癌症疫苗可以利用肿瘤细胞或肿瘤细胞的产物制造。

例如，美国的前列腺癌治疗疫苗普列威。目前，有几种癌症的癌症疫苗正在研究当中，还有乳腺癌复发预防用疫苗。

肺癌方面，有两种疫苗CIMAvax EGF和Vaxina在古巴接受研究，治疗对象是非小细胞肺癌患者。研究显示这两种疫苗能延长一些非小细胞肺癌患者的无进展生存期。美国也开始了对它们的研究。它们的工作原理是使免疫系统产生抗EGFR抗体。EGFR是肿瘤细胞表面的蛋白质，在一些肺癌患者身上过度表达。

溶瘤细胞病毒
溶瘤病毒的使用被类似地称为“癌细胞的炸药”。当我们想到病毒时，我们通常会想到一些不好的东西。像普通感冒这样的病毒通过进入我们的细胞来感染细胞，繁殖，最终导致细胞破裂。

溶瘤细胞病毒是用来入侵肿瘤细胞的。这种治疗有几种工作方式。这种病毒入侵肿瘤细胞，增殖，导致细胞破裂，还会释放抗原进入血流，吸引更多免疫细胞前来攻击。

这种病毒疗法在美国尚未获批，但已经进入几种癌症治疗的临床试验。

细胞因子（免疫系统调节器）
免疫系统调节器是一种存在多年的免疫治疗。这种治疗被称为非特异性免疫治疗。换言之，这种治疗辅助免疫系统抗击任何入侵者，包括癌症。这种免疫调节物质细胞因子（包括白介素和干扰素）会增强免疫细胞的抗癌能力。

例如包括IL-2和IFN-alpha的细胞因子被用于肾癌和黑色素瘤等癌症的治疗。

佐剂免疫疗法
BCG是一种佐剂免疫疗法，目前获批用于癌症治疗。BCG是卡介苗菌的英文词首字母缩写，这是世界各地使用的肺结核疫苗，还可用于膀胱癌治疗。这种疫苗被注射到膀胱，在膀胱中产生有助抗癌的非特异性反应。

副作用
一直以来都有个希望，由于特别针对癌症，希望免疫治疗的副作用会比化疗药更少。但如同癌症治疗，免疫治疗也会产生不良反应，取决于免疫治疗类别和具体药物。事实上，这些不良反应都被描述为与炎症有关。

展望未来
免疫治疗令人兴奋，但仍要增加认识。幸而癌症患者用上新药的时间也在缩短，既往，发现新药后，过很长一段时间才会开始临床应用。对于这种研发阶段聚焦癌症治疗具体问题的药物，药物研发时间通常会大大缩短。

所以，临床试验的应用也在改变。既往，1期试验多半被视为最后一搏，治疗研发目的是改善未来患者的医疗护理，而非试验参加者。如今，1期试验可能为一些患者带来与癌共存的唯一机会。请了解临床试验和寻找临床试验的方法。

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