SELECT：厄洛替尼用于EGFR突变患者辅助治疗

SELECT研究是一项单臂、II期研究，旨在评估厄洛替尼用于手术切除后的IA-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性。不同于ADJUVANT研究，这项研究在美国患者中进行，且入组人群包括I-IIIA期，患者在接受辅助化疗之后再行EGFR TKI治疗。

背景2018年，预计美国的新发肺癌人数达到16万，仅1/3的患者诊断为早期，适合手术切除。然而，即使是接受了手术切除的患者，很多仍然会出现复发，不同分期患者复发率不一，IA期约为10%，IIIB可能高达75%。鉴于NSCLC患者的复发率较高，即使是早期患者，因此需要辅助治疗来消除微转移。大量的临床研究结果显示，NSCLC患者术后接受辅助含铂方案化疗可以提高5-10%的生存率，尤其是分期相对更晚的患者，获益更多。总体而言，辅助化疗的获益相对有限，主要和化疗耐药相关。事实上，一些相对较老的含铂双药方案，用于晚期NSCLC治疗的有效率也仅有17-22%。

目前，对于晚期NSCLC患者的治疗，需要综合考虑患者的组织学类型、PD-L1表达、肿瘤基因型，然而上述因素在1990s期间进行的辅助化疗研究中，均未考虑。 EGFR是NSCLC最常见的变异，在美国肺腺癌中突变率为15%，在亚洲人群中，EGFR突变率高达50%。在合并EGFR突变的转移性肺癌患者中，小分子TKI厄洛替尼对比含铂双药化疗，可以显著提高ORR，延长PFS。鉴于EGFR TKI的不同作用机制以及更好的疗效，其可能用于EGFR突变型早期患者的辅助治疗。既往在HER2+的早期乳腺癌和cKIT阳性的胃肠间质瘤患者中，也观察到辅助靶向治疗的疗效。

目前，已经进行了系列临床研究来评估EGFR TKIs用于辅助治疗，然而大多数的研究均未选择EGFR突变人群，除了ADJUVANT/1104研究，研究在II-IIIA期EGFR突变型肺癌患者中对比了含铂双药化疗和吉非替尼。虽然这一研究显示出吉非替尼可以显著延长PFS，然而这一获益似乎随时间变化。此外，其他辅助靶向治疗的研究均未观察到EGFR TKIs辅助治疗的优势，使得这一领域仍是未被满足的需求。SELECT研究是一项单臂、II期研究，旨在评估厄洛替尼用于手术切除后的IA-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性。

方法这是一项单臂、II期研究入组了完全性切除术后，IA-IIIA期NSCLC患者，患者合并EGFR突变，接受了辅助化疗伴或不伴放疗，之后接受辅助厄洛替尼治疗2年。出现毒性的患者允许进行剂量挑战。患者用药直至完成2年治疗，疾病复发，因为毒性停药或失访。治疗前3个月，每个月随访一次，之后每3个月随访一次。允许EGFR exon19del或exon21 L858R突变的患者入组，其他EGFR突变类型患者，需要进行内部讨论才允许入组。患者均为ECOG PS 0-2分，影像学复查未发现疾病复发。主要研究终点为2年DFS率，次要研究终点为安全性、耐受性和OS。结果2008年1月至2012年5月，研究共入组了100例EGFR突变患者，患者的基线特征总结见下表1。患者的分期分布与NSCLC其他的辅助治疗研究相似，其中IB期、II期和IIIA期分别占30%、30%和30%。辅助厄洛替尼治疗的中位治疗时间为23个月，平均治疗时间为19个月，69%的患者完成了至少22个月的治疗，见下图1。11例患者因为耐受性，在开始治疗后第一个月停药，而4例患者因为患者或医生要求，在完成厄洛替尼治疗2年后，继续治疗。

表1. 患者的基线特征



40%的患者需要进行剂量调整至100mg/天，16%的患者需要进行剂量调整至50mg。主要的毒性与厄洛替尼相关，最常见的不良反应（AE）表现为皮疹、腹泻、皮肤干燥、乏力、恶心/呕吐、指甲改变、瘙痒、口腔炎和转氨酶升高，见表2。未观察到4或5度AE，仅1例患者出现2度肺纤维化。

表2. 发生率>25%或3度及以上的AE





图1.
停止厄洛替尼治疗的患者比例

患者的中位随访期为5.2年（范围：17-105个月），40例患者出现复发，其中17例复发患者死亡。所有患者均可以进行主要终点，即2年DFS评价，2年DFS率为88%（95%CI：80-93%），相比于传统对照（76%），有显著更高的DFS率（P=0.0047）。I期、II期和IIIA期患者，2年DFS分别为96%、78%和91%，中位DFS和OS尚未达到，见图2。5年DFS为56%（95%CI：45-66%）；5年OS率为86%（95%CI：77-92%）。



图2. DFS和OS

分析40例患者出现复发，4例患者继续接受厄洛替尼治疗，36例患者停药。停止厄洛替尼治疗后至疾病复发的中位时间为25.4个月，17例患者（42%）为单个病灶复发，其中8例（20%）患者仅为CNS复发。出现复发的患者相比于未复发患者，接受厄洛替尼治疗的时间显著更短。24例（60%）复发患者再次进行活检，其中20例患者可以进行EGFR突变检测，这20例患者仍检测到原来的EGFR敏感突变，仅1例（5%）患者合并获得性T790M突变。这一例T790M突变患者仍在接受厄洛替尼治疗。40例复发患者，26例（65%）再次接受厄洛替尼治疗，中位疗效持续时间为13.1个月，见下图3和4。



图3. 复发的患者接受二次厄洛替尼治疗的疗效



图4. 接受辅助TKI治疗后进展患者分析

结论和讨论
SELECT研究在完全性切除术后的、合并EGFR突变的早期NSCLC患者中，前瞻性的评估了辅助厄洛替尼治疗的疗效、安全性和安全性。结果显示大多数患者可以耐受并完成2年辅助治疗。2年DFS率达到88%，这一研究结果非常有前景，超过了大样本量回顾性研究中，未接受EGFR TKI治疗的EGFR突变患者的疗效。此外，复发的患者对厄洛替尼再挑战仍然有效。正在进行的随机临床研究将进一步评估辅助EGFR TKI用于这类患者的疗效。

参考文献
SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor

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