[NICE指南] 有效的健康治疗——肺癌的治疗

．在英联邦肺癌是导致死亡的第三位最常见原因。肺癌发展快、预后差，约80％的病人在诊断后1年内死亡。
　　．由于90％的肺癌发病与吸烟有关，提高肺癌预后的首要措施便是抵制吸烟。应在局部和全国范围内开展统一的戒烟运动，以减少吸烟。
　　．从最初发病起，姑息治疗就应成为治疗的有机部份，应告诉所有患者他们所患的是何种疾病，以及如何治疗。
　　．可采取一系列措施以控制症状，提高生存质量。这些治疗不仅包括放疗、化疗等抗癌治疗，还包括疼痛治疗、心理治疗，如呼吸训练等。
　　．由于选择治疗方式常与肿瘤类型有关，诊断中应确定肿瘤的类型，除非其对治疗的选择没有影响。决定治疗的方式应根据患者的全身情况，而不是年龄。
　　．对于少部份非小细胞肺癌患者，手术治疗可获得长期生存，应尽一切努力确定哪些患者适合手术。术前应充分评估肿瘤的分期，以减少不必要的手术及其风险。
　　．应建立一定的体系以保证合适的患者能接受CHART治疗(持续超分割加速放射治疗)。这就要求在周末也能作放疗。
　　．对小细胞肺癌患者应常规采用有明确疗效的联合化疗。对非小细胞肺癌化疗可能有作用，但尚需进一步评估。
A.背景资料
A.1　发病率和预后
　　肺癌(包括气管和支气管癌)在英联邦是第三位最常见的死亡原因，约占所有癌症死亡率的1／4。1996年在英格兰和威尔士有3803人死于肺癌，1995年在苏格兰有4237人，北爱尔兰有768人死于肺癌，1996年的死亡率(英格兰和威尔士)男性为77.7／100000，女性为41.8／100000。
　　总的来说，肺癌预后差，约80％的患者在诊断后1年内死亡，只有5.5％的患者可存活5年。这与疾病本身发展快有关，也与患者自身体质有关。多数肺癌患者不仅年龄大(平均72岁)，而且健康状况差，常患有吸烟相关疾病，如心血管疾病和慢性阻塞性肺病。全身情况好，而又可行手术治疗的早期肺癌患者预后较好，根据文献报道，2／3的患者可存活5年。
A.2 提高肺癌预后
　　为了提高肺癌治疗水平，卫生部为从业人员出版了一本手册《提高肺癌预后手册》，此手册是以《提高肺癌预后：研究结果》为基础编写。乳腺癌和直结癌方面的类似书籍早已出版。所有这些资料可拔打NHS专线电话0541     555 455获得免费提供。
　　手册中所罗列的研究结果来自于一系列有关联的、系统的文献综述，文献综述中所涉及的特殊问题在《提高肺癌预后：研究结果》中有说明。
B.病因和预防
B.1　吸烟：据估计90％的肺癌死亡与吸烟有关，5％与氡有关，2％与石棉有关。吸烟者肺癌发病率是不吸烟者的15倍，重度吸烟者发病率更高，并且吸烟历史越长发病率越高。
　　吸烟所致肺癌从1970年后有所降低，但1994年后又有上升，特别是在年轻人和35岁以下妇女。目前，防止吸烟是唯一能减少肺癌发病和死亡的有效措施。有充分证据表明在局部和全国范围内采取戒烟措施可获得良好的费用—效益比。
　　宣传戒烟的有效手段包括大众媒体宣传及个别的建议和支持。以上方法总结于近期发表的“有效戒烟：卫生部门能做些什么”(NHS分析推广中心有资料可索取)。表1提供了几个措施的戒烟效果。

表1　帮助戒烟的有效措施

措施类型	戒烟率
专业人员的咨询建议	2％
咨询建议加尼古丁替代治疗	12％
对孕妇进行10分钟(最少)产前 咨询，和寄发文字资料	15％

在即将出版的“有效的健康治疗”一文中将对预防开始吸烟的措施有效性作深入探讨。
B.2　营养：多食水果和蔬菜(特别是绿色蔬菜和胡萝卜)可使吸烟的危险减少一半，其保护机理还不清楚。补充维生素尚未显示有类似保护作用，但有试验显示吸烟者服用β-胡萝卜素后肺癌发病率和死亡率增高。
B.3　     氡：氡是自然产生的惰性放射性气体，可从某些岩石中产生。生活在氡含量水平高的房间内容易患肺癌。
　　一项包括4263例肺癌和6612例对照人群的病例-对照研究显示，接触氡的剂量越大肺癌发病率越高，二者呈剂量相关性增长(P＝0.03)。氡与吸烟有协同作用，吸烟又接触氡者发生肺癌的危险性特别高(P＝0.02)。
　　在英国各地氡的水平变化较大。室内的氡含量可通过封闭建筑物使来自泥土的气体不能进入而减少，也可通过增加室内换气减少。这样的工作在氡含量高的地区可获得良好的费用-效益比，在氡气含量大于800和300     Bequerel／?的地方，相当于每寿命年(根据美国八十年代中期数据)可分别节约?6100和?35000。关于英联邦氡气方面的资料及降低其危险性的相应措施可向全国放射保护协会索取(电话：01235     831600)。
B.4　石棉和其它环境致癌物：石棉是肺癌最常见的职业性发病原因。长期接触会增加肺癌发病的危险性。建筑工人、铅管工、钳工、木工、电工、金属板材操作人员是最大的高危人群。
　　其它已知或被认为可致肺癌的物质包括乙醛、丙烯腈、砷、铍、重(氯-甲基)乙醚、镉、铬、甲醛、镍、多环芳香族化合物(柴油机废物)、硅、合成纤维、氯乙烯和焊接烟雾等。
C.　病人需知
　　肺癌患者和临床医生都将面临一些困难的选择。有效的沟通非常必要，以保证患者在作出选择时有据可依，而且患者的意见应得到尊重。
　　癌症患者最常有的抱怨是他们得到的信息太少，几乎所有的患者都想知道确切的诊断和治情况，即使是坏消息，情况明白也可使焦虑减轻。
　　一些最有效的治疗方法，即可延长生存期的治疗常有严重的副作用(见E.2和F.1)。一些患者比较重视生存期的延长，而另一些比较关心剩下时间的生活质量。
　　为了作出恰当选择，患者应知道各种治疗方法的可能效果，不论是好是坏。这还有另外的好处，当患者在接受治疗前就知道要经历的事情时将减少忧虑，并感到满意。心理治疗可减轻某些治疗的副作用。
D.　诊断
D.1　筛查和早期诊断：通过对无症状肺癌高危人群男性进行放射(X线)和／或痰的细胞学(检查痰液中的细胞)筛查结果的系统回顾，发现此类筛查没有意义。
　　在三个包括了共30000名年龄超过45岁的男性吸烟者的随机对照试验，有对照的前瞻性研究和一些病例-对照研究中都显示，筛查并不能降低肺癌的死亡率。尽管频繁的筛查可发现更多的可手术切除的肿瘤和减少病死率，但这是由于病程偏依所致。这些研究还显示诊断延迟对最终预后影响较小。
D.2　诊断手段：诊断的目的是确定肺癌的存在和明确肺癌的类型。这对治疗的决策很重要。
　　广义地讲肺癌分为两种类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌，它们对不同的治疗方式有不同的反应。80％患者为非小细胞肺癌，20％为小细胞肺癌。X线检查可发现多数有症状的肿瘤。纤支镜检查可插入一根可弯曲的导管进入病变部位，通过刷取、冲洗或活检标本而获得组织学证据。纤支镜检有副作用(死亡0.2％)，而且患者会感觉不舒服。尽管痰细胞学检查有时可明确肿瘤类型，但此方法不能用于排除肺癌，因它的假阴性率很高。
D.3　分期：根治性治疗可显著提高生存期，但仅适合于早期肿瘤。准确分期对于决定非小细胞肺癌是否接受手术治疗特别重要。肿瘤分期可根据CT扫描和／或支气管周(纵隔)淋巴结活检评估。比较CT扫描分期与CT扫描加纵隔镜检查分期的一个随机对照研究结果显示，如果CT扫描未发现异常纵隔淋巴结，纵隔镜检查不能改善预后。
　　对于小细胞肺癌，如果考虑行胸部放疗，CT扫描能很好地评估病变的范围，因为胸部放疗仅仅适宜于局限性病变患者(肿瘤局限于一侧胸部)。
　　通过对25篇已发表的研究报道的多元分析结果显示，采用仔细的临床检查和血液试验能可靠地发现转移性肺癌，常规CT检查并非必要。
E．非小细胞肺癌的治疗
　　非小细胞肺癌的治疗取决于肿瘤的分期和患者的全身情况。许多患者就诊时已是晚期／转移性肿瘤，较适合姑息治疗(见G节)。对于早期肺癌，手术或放疗常作为第一线治疗。
E.1　手术：手术被认为是唯一有希望治愈非小细胞肺癌的治疗手段。最有效的手术方式为剖胸手术并切除一侧肺(全肺切除术)或切除一个肺叶(肺叶切除术)。
　　应进行仔细的病例选择，以使患者能通过手术获益。只有那些相对健康、有足够的呼吸储备功能、病程为早期、组织学证实为非小细胞肺癌的患者才适合手术。病例选择不应受年龄的限制。上述情况在英联邦并不常见，许多外科医生未能对肺癌进行准确的分期。不过英国的手术率较多数发达国家低，说明有些适合手术的患者未能得到手术治疗。
　　1963年的一个研究发现手术较放疗更有效，但近期并没有手术能更大地提高生存率的可靠报道。一个英联邦的研究显示Ⅰ期肺癌患者手术后的5年生存率为70％，而非手术治疗患者5年生存率为10％。但在NHS医院手术的患者5年生存率要低一些，可能因为多数为分期较晚的肿瘤。约克郡方面的资料显示总的5年生存率为27％。
　　肺癌手术总的手术死亡率为5％，并可引起明显的并发症。10％患者出现严重的并发症，50％患者切口疼痛持续1～4年。生活质量短期受损，6个月后恢复到术前水平。
　　在英联邦约11％的剖胸术为“开关”式手术，即胸廓被切开，但肿瘤未被切除。这主要是因为病变太广泛而不能手术切除(即肿瘤分期未能得准确评估)。这就意味着不必要的手术并发症和资源浪费。此种探查性手术是可以得到有效控制的，如加拿大的剖胸探查率为4％。
E.2　放疗：对于健康状况较差、肿瘤太广泛不能手术但又没有远处转移的患者，适宜作放疗。高剂量的放疗可提高患者中期生存率，但严重副作用的危险性也增加。
　　根治性放疗(30次共60Gy)需持续6周，将这种传统的放疗与CHART(持续超分割加速放射治疗)进行随机对照研究，即总剂量不变，每次剂量减少，每日3次，连续12天；结果发现CHART可减少死亡率(有害率0.76；95％CI：0.63～0.93；P＝0.004)。29％CHART治疗的患者生存2年以上，而只有20％传统放疗的患者生存2年以上。
　　术前或术后的辅助放疗对预后未见有改善，事实上可能有害。通过对术后放疗随机对照研究的多元分析发现术后放疗使2年生存率降低7％(P＜0.0003)。
E.3　化疗：通过对含有9387例患者的52个随机对照研究进行多元分析发现，以顺铂为基础的化疗较不用化疗，可使生存率稍有提高。对于早期非小细胞肺癌，辅助化疗可使2年生存率增加4％(95％CI：1％～7％)；即是说，若在手术或放疗以外接受了化疗，将有另外4％的患者存活超过2年。对于5年生存率，其净增加值为2％(95％CI：1％～4％)。
　　术前化疗的作用还未确定，不过已有两个小样本量的随机对照研究显示可提高生存率。      
　　现已开发出许多新一代的药物，认为前景很好并能提高预后，但还没有随机对照研究显示它们比以顺铂为基础的联合化疗更有效。对于它们的费用-效率比和是否能在临床中常规使用，常需进一步评估。
F.小细胞肺癌的治疗
　　小细胞肺癌的第一线治疗方案为化疗；除化疗外，可行放疗。一个随机对照研究显示化疗后手术并不能提高预后。
F.1　化疗：在采用联合化疗之前，多数小细胞肺癌患者只能生存2～4个月。1980年以后，文献报道中位生存期延长至12个月。在英国经化疗治疗的患者中位生存期约7个月。
　　联合化疗较单药化疗的预后好，而口服鬼臼乙叉甙较标准联合化疗的毒性更大，预后更差。
　　最常采用的联合化疗方案为环磷酰胺／柔红霉素／长春新碱(CAV)，其症状缓解率为80％～90％。顺铂／鬼臼乙叉甙(PE)方案的疗效相似。化疗一般使用3～6个周期。总而言之，效果越好的方案其毒性越大；生存期提高越多者副作用常越重；但对化疗的反应也有个体差异。目前尚未有比较CAV或PE方案与新一代药物(如gemcitabine、taxanes、vinorebine或navelbine)单药或联合方案作为治疗小细胞肺癌一线药物的随机对照试验的研究报道，而非对照Ⅱ期试验结果不可靠。
　　加大给药强度如增加药物剂量或缩短周期间间隙时间并没有什么益处，对60个研究报道的多元分析显示给药强度与生存期很少有关系。
　　有报道显示约10％的病人在化疗过程中死亡，而且多在化疗开始的第1～2周。那些一般情况差、病变广泛、白细胞计数＞10000/mm3和碱性磷酸酶增高、尿素增高或血清白蛋白降低的患者是此种早期死亡高危患者。年龄不是一个独立的高危因素。
　　每周期化疗常有3天的恶心、呕吐高峰，对生活产生严重影响。对30个随机对照试验结果的多元分析显示，用5-羟色胺受体拮抗剂预防化疗引起的急性呕吐较传统的抗吐剂更有效，即使对特别的致吐药顺铂也是如此。
F.2　放疗：对化疗敏感的小细胞肺癌常对放疗也敏感。
　　对胸部和脑部都可进行放射治疗，以分别控制局部肿瘤，减少脑转移危险(预防性胸部照射，PCI)。
　　随机对照试验的两个多元分析证实化疗加上胸部放疗能提高小细胞肺癌生存期。其中一个多元分析分析了13个随机对照试验，有2140例患者，发现放疗和化疗患者相对于单纯化疗患者的相对死亡危险系数为0.86(95％CI：0.78～0.94，P＝0.001)。这说明总的生存率净增加5.4±1.4％，即将单纯化疗10％的3年存活率提高到联合化疗15％的三年存活率。对年龄超过70岁的患者联合治疗示见有改善，但可信区间宽(相对危险系数为1.07∶0.70～1.64)。胸部放疗能使胸部肿瘤得到较好控制，但与治疗相关的早期死亡增多。这种早期死亡的危险被生存期延长所抵销。
　　预防性脑部照射能显著提高生存期，减少脑部转移的危险，但对生活质量没有影响。一个多元分析结果显示，化疗后完全缓解的患者再行预防性脑部照射可使死亡危险系数降低至未行预防性脑部照射患者的0.84(95％CI：0.73～0.97，P＝0.01)。这意味着3年存活率净增加5.4％(21％对15％)。放射剂量可从单次8Gy到20次共40Gy。对抑制脑转移，放疗呈现出剂量-效应关系(P＝0.02)。
G．晚期肺癌的治疗
　　晚期肺癌可引起大量严重症状，四分之三以上的患者有气促和咳嗽，有的很严重，并丧失生活能力。体重减轻、虚弱／乏力、胸痛、胃痛、咯血和忧虑也很常见。姑息治疗—减轻症状，是多数患者治疗的主要目的，也是所有肺癌患者治疗的有机部份。
G.1　放疗：放疗能使70％的晚期肺癌患者症状得到缓解。它适合于晚期非小细胞肺癌，对缓解不能作化疗的小细胞肺癌患者的症状也有一定作用。
　　单次放疗可减轻胸部症状，而副作用轻。一系列随机对照试验比较了4种放疗方案的疗效，预后无显著差异。虽然高剂量放疗(39Gy)能轻微提高生存期，但症状控制不快，副作用大。
　　放疗能使40％骨转移引起的疼痛得到明显缓解，多元分析显示不同放疗次数或剂量的效果差异不大。
G.2　化疗：化疗能同时缓解敏感患者多种症状的严重程度。它可作为广泛小细胞肺癌的一线治疗方案。化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效还不明确，但它可使生存期延长约6周(1年存活率净增高10％)。对比益处与副作用，以及费用-效益比，最终结果尚不清。
　　在一些化疗治疗非小细胞肺癌的研究中对患者生活质量进行了评价，但这些资料的价值有限，原因如下：
　　．由于这些研究的高额费用，生活质量的资料主要来源于较健康的患者，而缺少早期死亡患者的资料，此类患者的生活质量常较差。因此，笼统的分析会高估生活质量。
　　．多数报道缺乏具体资料，并且未包括对患者的评估或逐日变化的记录。
　　．关于症状控制的研究常只根据医生的报告，这就可能不能准确反映患者的感受。
　　．所监测的症状可能并不是导致患者最感焦虑的原因：如很少评估常见症状之一的疲乏。
　　不过化疗对某些症状至少有部份缓解作用。三个周期的姑息治疗平均需10～34周，但症状缓解与副作用之间的平衡关系个体差异较大。症状如有缓解在第一个化疗周期后常已明显。
G.3　气促的处理：肺癌引起的气促可限制患者的生活，有时甚至致命。严重的气促可对医疗机构造成很大的负担，一个癌症中心急诊室的研究显示，在122例伴气促的肺癌患者中有60％接受住院治疗。治疗有多种方法，包括行为教育，药物治疗，甚至采用物理方法通过气道取出肿瘤。
　　护士咨询和呼吸训练能减轻患者焦虑，加强患者克服气促的能力。随机对照研究显示此种方法能显著降低患者焦虑程度，改善生理功能。此结果与大量文献报道相符，即心理教育能提高肺癌的生理和心理状态。
　　气促的药物治疗包括鸦片类制剂、抗焦虑药、麻醉剂，但对观察其疗效的报道很小。      
　　胸水引起的气促可通过外科手术进行治疗，但哪一种治疗手段最有效尚无定论。
　　大气道阻塞引起的气促通过外照射放疗治疗。如果不能应用外照射治疗，可采用腔内缓照射治疗(IBT)，即将放射活性物质直接放在肿瘤处或附近。有证据显示对能耐受传统放疗的患者不宜采IBT。IBT可控制75％患者的咳嗽、咯血和气促症状，但也可产生副作用，如可导致20％患者发生致命的咯血。
　　其它进入气道的治疗方法包括：激光治疗、冷冻治疗、插入支架。所有这些方法都能使症状快速缓解，但未有对照试验证实。
G.4　疼痛控制：胸痛是肺癌的常见症状，并随病情进展而加重。50％接受治疗的肺癌患者诉疼痛，而接受姑息治疗的患者中80％～90％有疼痛。
　　采用WHO的三阶梯止痛法可使80％～90％的癌性疼痛得到有效缓解。可用药物(特别是鸦片类药)和放疗缓解肺癌引起的疼痛，心理治疗和物理治疗也有一定效果。
　　尽管有各种控制疼痛的有效方法可供选择，但在晚期肺癌中常未达到最佳的疼痛控制效果，而且医生常未认识到疼痛并没有被很好地控制。
G.5　姑息治疗：
　　来自约克郡的一项关于肺癌治疗的前瞻性研究发现许多患者接受的姑息治疗并不完善。仅少数需要支持治疗的患者一开始就接受了住院治疗或姑息治疗咨询。死于癌症的患者如未接受姑息治疗会经受严重的痛苦症状，特别是疼痛。他们可能有从未有过的行为的、社会的和心理的需要，他们也可能因没有医疗机构的协助和专业人员的咨询而感到痛苦不安。在医院内，当患者没有希望进行根治性治疗时，医务人员有时采取放弃的态度，并且很少关心此类患者的症状、情感需要或治疗要求。
　　在专家指导下的姑息治疗可以提高症状控制程度，患者及医务人员对治疗的满意度，以及对治疗的投入程度，而且有一个研究显示提高了生存率。但是，对于控制气促症状，仅仅一个控制症状的专业小组是不够的。
　　多数癌症患者喜在家里接受治疗，但只有不到三分之一的患者死于家中。美国的一项随机对照研究比较了家庭护理治疗和传统的医生指导治疗，结果显示接受家庭护理的患者比较放松，比较独立。症状控制差就意味着不能在家里渡过余生。目前只有半数的患者接受了姑息治疗小组或专业护士的帮助。
　　专业的姑息治疗能使患者有更多的时间呆在家里，而不是医院的急诊床上，从而减少国家卫生机构的花费。但是，尽管家庭护理能使患者更加独立，减少住院，但是有证据显示住院姑息治疗的患者其疼痛控制较好。
　　社区姑息治疗可以做到非常仔细，在疾病的终末期甚至可以有25个不同的护理人员到患者家中服务。护理助理人员可以让患者很快与适当的服务机构取得联系，这样可以减少住院的时间，同时也要求有护士家访制度。国家卫生机构的开支可由此而减少。
H．费用-效益比
　　肺癌患者在选择治疗方案时可参考的有关费用-效益比方面的可靠资料不多。虽然大家对治疗费用特别是非小细胞肺癌化疗的费用可能存在巨大增加都很关心，但多数费用-效益比方面的研究是以假设为前提，在英联邦并不具有普遍性，有一个随机对照研究是以英联邦为依据来比较传统的根治性放疗和持续超分割加速放疗。
H.1　持续超分割加速放疗(CHART)：有关CHART的研究显示此方面有很高的费用-效益比。费用资料来自于248例有代表意义的肺癌患者，费用包括放疗、医院内服务(放院和门诊访问)、医院转送，社会服务和患者旅途费。每个患者的总费用为CHART￡2484，传统放疗￡1786，差价为￡698(95％CI：￡392～￡1003，P＜0.001)。
　　采用CHART治疗增多的费用为每无病存活生命年￡2500(￡1100～￡3250)。这种计算方法是根据中期结果，假设两种方案的2年生存率相关10％(25％对15％)，费用相差￡900。而实际的2年生存率则为9％(29％对20％)，费用差别为￡700，这提示每生命年的费用稍低。
I．建议
　　国家癌症指导小组提出了六条主要的建议，列于后面。国家癌症指导小组认为从研究角度出发，某些建议是至关重要的，尤其是服务和组织机构。这些建议主要以癌症多学科综合治疗的伦理学和强调服务的整体性和协作性为基础的。
．预防
　　为提高肺癌预后，采用戒烟措施是工作的重点。要在局部及全国范围内一方面预防吸烟，另一方面推动戒烟，协调进行。应培训卫生专业人员学会使用有效的干预手段。
．与肺癌专业小组联系
　　治疗肺癌患者是专业医务工作者的责任，应建立一定的机制，以保证所有被怀疑为肺癌的患者能得到当地肺癌小组的诊断评估，这可能涉及多家医院。在患病过程中患者应能很快与合适的专业小组成员取得联系。
．姑息治疗途径
　　从发病开始，姑息治疗就应是治疗的有机部份。姑息治疗是多专业医务小组的工作责任范围，多专业医务小组与肺癌小组间至少应有一名交叉成员。
．适合根治性治疗病人的筛选
　　根治性治疗—主要指手术治疗—可使少部份病人能够长期存活。要尽一切努力鉴别那些适合手术治疗的病人。对考虑采用根治性治疗的病人应尽快查明其肺癌类型和分期。
．采用CHART方案放疗
　　应建立一定的机制以保证不能手术治疗的早期非小细胞肺癌患者能够作CHART放疗。这就要求周末也能作放疗。
．化疗
　　对适合的小细胞肺癌患者应给予有明确疗效的化疗。正常情况下，治疗非小细胞肺癌的新化疗药或化疗方案不应背离国家随机对照研究的倾向性结论，这些研究对治疗的费用、治疗对生存期和生活质量的影响都作了评估。
　　(全文译自Effective Health Care Bulletins,1998,4(3):1-17.ISSN:0965-0288,并经该期刊和原作者授权翻译使用)

华西医学
WEST CHINA MEDICAL JOURNAL
1999年 第14卷 第1期 No.1 Vol.14 1999
周清华　刘伦旭　译

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