MET 14号外显子跳跃突变

MET作为一种原癌基因，其过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。MET通路的异常激活主要包括三种类型：MET ex14跳变、MET扩增和MET蛋白过表达，其发生率和临床特征存在一定的差异。

MET ex14跳变是晚期NSCLC的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。在NSCLC患者中的发生率为0.9%～4.0%，通常发生于老年患者，在肺腺癌患者中的发生率（约3%）高于肺鳞癌患者（1%～2%），在肺肉瘤样癌患者中有更高的发生率（5%～32%）。

MET扩增既是NSCLC的原发驱动基因变异，也可以继发于EGFR-TKI或ALK-TKI治疗耐药后，因此，可作为晚期患者耐药后联合MET靶向治疗的潜在分子标志物。NSCLC中原发MET扩增发生比例为1%～5%。不同代EGFR-TKI耐药后出现MET扩增比例不尽相同，有数据显示：一、二代EGFR-TKI耐药后MET扩增的比例为5%～22%，三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后MET扩增比例为7%～50%；二、三代ALK-TKI耐药后MET基因扩增的比例约为13%。

NSCLC中MET蛋白过表达的比例为13.7%～63.7%，EGFR-TKI经治的晚期NSCLC患者中MET蛋白过表达的发生率为30.4%～37.0%。MET蛋白过表达在MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，不同患者人群的获益阈值尚需进一步研究。

MET 14号外显子跳跃突变（MET 14跳突）肺癌相关研究多数关注高加索人群，中国MET 14跳突肺癌患者数据有限，且缺乏临床疗效与预后的预测指标。为探索中国MET 14跳突肺癌患者特征及其与临床疗效的关系，湖南省肿瘤医院杨农教授团队总结了我国多中心11,306例肺癌患者，发现我国肺癌患者MET 14跳突检出率低于高加索人群，MET Y1003C突变及基线外周血MET 14号外显子（MET-ex14）阳性或许与MET 14跳突肺癌患者预后相关。

背景

肺癌是全世界最主要的癌症相关死亡原因。在过去的十年中，靶向药物的发展彻底改变了肺癌的治疗格局。随着对EGFR、ALK和ROS1等驱动基因了解的进步，靶向治疗极大地改善了携带这些驱动基因突变晚期患者的中位总生存期（OS）。C-MET是一种原癌基因酪氨酸激酶，由间充质-上皮转化因子（MET）基因编码。在生理条件下，MET在与其配体（肝细胞生长因子）结合后被激活，促进细胞的增殖、存活、运动和/或侵袭。
在血液系统和实体恶性肿瘤中都观察到了C-MET失调。MET基因的激活突变和基因组扩增都有可能促进肺癌的发生。在3-4%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发现了MET-ex14变异。MET 14跳突会扰乱E3泛素连接酶CBL结合所需的关键调控元件，包括Y1003。在Y1003缺失的情况下，CBL无法调节MET受体的降解，导致C-MET信号增强。一些研究报道，携带MET-ex14变异的肺癌患者可从MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如克唑替尼和赛沃替尼治疗中获益。在本研究中，研究者对11,306例不同分期的中国肺癌患者进行了回顾性筛查，以计算MET-ex14变异的发生率，并将临床和分子特征联系起来。此外，在接受一线治疗的患者中，研究者对比了MET-TKI和化疗的治疗结局。

研究结果

共纳入11,306例不同分期和组织类型的肺癌患者（11,242例NSCLC和64例小细胞肺癌）。全部患者平均年龄为61岁。共鉴定出125例患者携带MET-ex14变异，占整个队列的1.1%。MET-ex14变异患者的中位年龄为69岁（范围35-87岁），显著高于全队列（p <0.001）。125例MET-ex14变异患者中，女性占52%（65/125），男性占48%（60/125）。大多数患者（72.8%，91/125）从不吸烟。所有患者均被诊断为NSCLC，其中IV期占53.6%（67/125），III期占12%（15/125），II期1例，I期5例。MET-ex14变异以腺癌组织学亚型最为多见（72%，90/125；P<0.001）。其他组织学类型包括肉瘤样癌（9.6%，12/125）、鳞癌（8.8%，11/125）、腺鳞癌（0.8%，1/125）、大细胞癌（0.8%，1/125）和未特指型NSCLC（8.0%，10/125）。临床特征总结见表1。
表1. 入组患者的基线特征与比较


在125例携带MET-ex14变异的患者中，研究者从117例患者中确定了61个可能导致MET 14跳突的剪接位点变异。这61个变异体包括11个SNV和50个Indels。其中35个位于剪接受体位点（n=41），26个位于供体位点（n=76），2个位于MET-ex14内（n=2）。在11个SNV中，最常见的变异包括c.3G>A/T/C（p.D1010 N/Y/H）（n=31）、c.3028+1G>A/C/T（n=18）、c.3028+2T>A/C（n=6）、c.3028+3A>T/G（n=6）和c.2G>A（n=3）。
本队列中有44例患者接受一线MET-TKI治疗，中位治疗持续时间为8.5个月，中位随访期为6.8个月。截至数据发表，23例患者死亡，21例患者仍存活。在21例仍存活的患者中，7例患者已出现疾病进展（PD），另外14例患者仍在接受MET-TKI治疗。
本队列中一例患者检测到MET Y1003C点突变。他是一名84岁男性，被诊断为IV期肺腺癌。NGS未检测到KRAS、EGFR、BRAF激活突变及ALK、RET或ROS1重排。患者接受MET-TKI作为一线治疗，治疗后肿瘤病灶显著缩小，无进展生存期（PFS）> 8个月，并在截止日期时仍受益于MET-TKI治疗。这是第一例MET Y1003C突变的腺癌患者对MET靶向治疗有反应的报道。
研究者比较了接受一线化疗（n=14）和MET-TKI（n=44）治疗患者的PFS和OS，发现接受MET-TKI治疗的患者PFS显著更长（8.5 vs 4.0个月，p=0.041；图1A），但OS相近（11.3 vs 12.0个月，p=0.66；图1B）。由于MET-ex14变异通常发生在剪接受体或供体上，研究者随后比较了在受体部位（n=17）或供体部位（n=25）发生变异的患者PFS和OS。结果显示两组患者具有相似的PFS（8.0 vs 7.0个月，p=0.66；图1C）和OS（13.0 vs 10.0个月，p=0.91；图1D）。此外，研究者还发现，治疗前基线血浆样本中未检测到MET-ex14变异的患者有较长的PFS趋势（12.0 vs 6.7个月，p=0.097），但OS无显著差异（未达到 vs 13.0个月，p=0.18）。



图1. 对比一线接受化疗和TKI治疗患者的PFS（A）和OS（B），以及MET-ex14受体部位和供体部位变异患者的PFS（C）和OS（D）。

结论

本研究揭示了在中国不同分期和不同组织类型的肺癌患者中，MET 14跳突发生率为1.1%。相较于化疗，携带MET-ex14变异的肺癌患者可从MET-TKI治疗获益更多。此外，本研究首次报道携带MET Y1003C点突变的肺腺癌患者对MET-TKI治疗有反应。

本文主要参考：

[1]Yang H, Zhou Z, Lin L, et al. Characterization of MET exon 14 alteration and association with clinical outcomes of crizotinib in Chinese lung cancers. Lung Cancer. 2020;148:113-121. doi:10.1016/j.lungcan.2020.08.009。

MET 14号外显子跳跃突变（METex14跳突）是非小细胞肺癌（NSCLC）中罕见的致癌驱动基因，约有2%的NSCLC患者存在此突变。METex14跳突与不良预后相关，但METex14跳突NSCLC患者的特征尚未明确定义。由于患者数量有限，难以进行大型III期研究，目前的临床数据主要来自非比较性的II期研究。因此，有必要更好地了解METex14跳突NSCLC患者的特征和预后情况，以指导临床试验设计。因此，研究人员进行了系统文献综述，以评估METex14跳突的发生频率、患者特征和预后。本文已于2023年7月发表于Clin Lung Cancer。

背景

肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，其中NSCLC占所有诊断出的肺癌的80%以上。EGFR、BRAF、ALK驱动基因阳性突变等已成功通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗。近年来，METex14跳突成为新的关注靶点，METex14跳突可激活MET原癌基因，促进肿瘤的发生发展。据报道，约有2%的NSCLC患者存在METex14跳突。METex14跳突NSCLC患者的一般特征尚未明确定义，且METex14通常与不良预后相关。
近年来，随着几种MET-TKI获批，METex14跳突NSCLC的治疗方式发生了巨大的变化。由于METex14跳突较为罕见且患者年龄较大，难以招募足够数量的患者进行大型III其研究，目前的临床数据多来自于非比较性的II期研究。此外，由于METex14跳突在近年来才被认识到是致癌驱动基因，因此既往并不进行常规基因检测，对于METex14跳突NSCLC患者常规使用非靶向治疗的临床结果数据有限，无法与靶向治疗数据进行对比。正因如此，有必要更好地了解METex14跳突NSCLC患者人群的特征和预后情况，以指导临床试验设计。本研究通过进行系统文献综述，评估了METex14跳突NSCLC的流行病学、预后、临床结果、经济负担和生活质量，并报道了接受靶向和非靶向治疗的METex14跳突NSCLC患者流行病学和临床结果，以探讨靶向治疗对这部分患者的潜在益处。

结果

最终，从39个独立研究中选取了92篇文献（34篇全文和58篇摘要）进行分析。其中11篇为非随机干预研究，28篇为真实世界研究；不包括随机对照试验（RCTs）。所选研究使用了靶向治疗/MET-TKIs、化疗、免疫治疗（IO）方案或未指明的治疗方法。
■ METex14跳突检测方法
在不同的研究中，检测METex14跳突使用的活检类型和检测方法存在差异。组织活检是检测METex14跳突最常见的活检类型（61.2%），其次是组织和液体活检联合使用（7.9%），一些研究报告了只使用组织或液体活检（3.6%），而仅使用液体活检的研究占2.9%。大多数研究（77.2%）采用了二代测序方法（NGS，包括全基因组测序CGP）作为唯一的检测方法或确认结果，其他检测方法包括PCR和Sanger测序。NGS/CGP在近年来的研究中使用频率更高。在仅使用NGS/CGP（n = 98）检测的研究中，最常用的测序底物是DNA（n = 42，包括循环肿瘤DNA和循环游离DNA），其次是DNA/RNA（n = 20），或仅RNA（n = 7）。



图1. METex14跳突检测方法
■ METex14跳突NSCLC流行病学
METex14跳突中位发生频率为2.0%（范围0.5%-6.8%），北美发生频率为2.5%（0.6%-5.1%），欧洲为2.0%（0.5%-3.3%），亚洲为1.7%（0.5%-6.8%），其他地区为1.7%（0.5%-3.0%）。在不同组织学、吸烟史、PD-L1表达亚组中，METex14跳突发生频率有所不同。44项研究报道了不同组织学亚型中METex14跳突发生的频率，腺癌或非鳞状亚组中位数为2.4%（IQR 1.9-3.7），肉瘤样亚组中位数为12.0%（IQR 8.0-16.9），鳞状组织学中位数为1.3%（IQR 0-2.3）。来自10项研究的数据显示，从不吸烟者中METex14跳突的中位发生频率为12%，而具有吸烟史的患者中为2%。一项回顾性研究显示，PD-L1 TPS≥90%的NSCLC患者比PD-L1 TPS <1%的患者更有可能发生METex14跳突（9.6% vs 2.1%；P=0.003）。另一项研究有类似结果，在PD-L1高表达（TPS≥50%）的NSCLC患者中METex14跳突的中位发生频率为11.7%，而在PD-L1低表达（TPS＜50%）的NSCLC患者中发生频率仅1.2%。
■ METex14跳突NSCLC患者临床特征
患者中位年龄为73.0岁（31项研究；N = 1712例患者），50.0%的患者为女性（33项研究；N = 1750）。曾经吸烟者（22项研究中位数为53.0%；N = 1046）和从不吸烟（22项研究中位数为46.0%；N = 1046）之间没有明显的区别。在METex14跳突NSCLC患者中，最常报道的组织学是腺癌（29项研究中位数为79.0%；N=1594），肉瘤样（21项研究中位数为6.0%；N=1411）和鳞状细胞癌（22项研究中位数4.0%；N=1492）。



图2. METex14跳突NSCLC患者临床特征
■ 临床疗效结果
1.客观缓解率（ORR）
在METex14跳突晚期或转移性NSCLC患者中，一线使用靶向治疗/MET-TKIs的ORR为50.7%~68.8%，二线治疗ORR为44.3%~51.6%；一线使用免疫治疗ORR为33.3%，二线治疗ORR为20.0%；在METex14跳突NSCLC患者中，化疗ORR为23.1%~27.0%。
2.持续响应时间（DoR）
在METex14跳突NSCLC患者中，一线使用MET-TKI靶向治疗中位DoR为12.6个月~46.4，二线治疗中位DoR为8.4个月~12.4个月；无研究报道使用化疗或其他治疗的DoR。
3.无进展生存期（PFS）
在METex14跳突NSCLC患者中，一线使用MET-TKI靶向治疗中位PFS为8.5个月~15.9个月，二线治疗中位PFS为2.6个月~8.9个月。在METex14跳突晚期或转移性NSCLC患者中，一线使用化疗中位PFS为4.0个月~5.7个月，二线治疗中位PFS约为3.5个月；一线使用免疫治疗中位PFS为2.4个月~4.1个月，二线治疗中位PFS为2.8个月~4.7个月。
4.总生存期（OS）
在METex14跳突晚期或转移性NSCLC患者中，一线使用MET-TKI靶向治疗中位OS为10.9个月~21.1个月，二线治疗无法评估OS；一线使用化疗中位OS为9.5个月~20个月，二线治疗中位OS约15.3个月；一线使用免疫治疗中位OS为12.0个月~48.3个月，二线治疗中位OS约19.3个月。

结论

METex14跳突NSCLC患者可能具有某些特征，但并不能排除某些亚组；因此，对所有NSCLC患者进行检测以确定适合的MET-TKI进行治疗至关重要。尽管没有与化疗或免疫治疗进行直接比较，但采用MET-TKI似乎具有更好的治疗效果。

本文主要参考：

Mazieres J, Vioix H, Pfeiffer BM, et al. MET Exon 14 Skipping in NSCLC: A Systematic Literature Review of Epidemiology, Clinical Characteristics, and Outcomes [published online ahead of print, 2023 Jun 18]. Clin Lung Cancer. 2023;S1525-7304(23)00126-2. doi:10.1016/j.cllc.2023.06.008文”查看

卡马替尼（Capmatinib）、特泊替尼（Tepotinib）和赛沃替尼（savolitinib）可以作为MET14号外显子跳跃突变转移性NSCLC患者的一线、二线或后线治疗。

在等待基因检测结果的时候，患者仍然可以使用标准（SOC）化疗，如果高选择性MET抑制剂不可及，则克唑替尼可以考虑作为二线或后线治疗选择。
表2：MET14号外显子跳跃突变可用的药物


恩沙替尼，研究只入组了17例MET14外显子跳跃突变患者，样本量不大但初步结果显示出部分疗效。
谷美替尼也报道了初步研究结果，显示出良好疗效。



虽然上述三项研究均是单臂、Ⅱ期临床试验，但也体现了三个MET抑制剂治疗MET 14外显子跳跃突变肺癌的优势，以及其对颅内转移病灶的良好控制效果。其中，沃利替尼研究纳入的脑转移患者比例（31.1%）明显高于GEOMETRY研究（13/97，13.4%）、VISON研究（11/99，11.1%），众所周知，NSCLC患者合并脑转移疗效更差，但沃利替尼研究仍然取得了高达95.1%的DCR和9.7个月PFS，对于合并MET 14跳跃突变和相对恶性程度更高、侵袭性更强的临床特征的患者，较高的DCR和延长PFS是非常重要的。

药物安全性方面，三个MET抑制剂的不良反应发生率较为相似，患者的耐受性均可控，因此可以有效延长患者接受治疗的时间，从而获得更长的生存获益。通过对比三药的AE谱可以看到，Tepotinib与Capmatinib均能导致3级甚至以上的间质性肺病发生，这所导致的药物减量有可能会在一定程度上降低患者肺部肿瘤病灶的局部药物浓度，进而导致疾病进展。沃利替尼在研究过程中未报道间质性肺病发生，说明其具有良好的安全性。

综上所述，三种MET抑制剂各有千秋。其中，沃利替尼在中国注册的Ⅱ期临床研究已经证实了其应用于MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的卓越疗效和安全性，包括脑转移和PSC患者，可以说国产药物的实力不逊欧美，有望成为首个在国内获批的小分子选择性MET抑制剂。

肝细胞源性生长因子受体(MET)是酪氨酸激酶受体，与细胞增殖、侵袭有关。14外显子跳跃突变(METex14)是该基因激活形式，可导致受体稳定性增加并导致下游细胞信号转导通路持续激活。3~4%的肺腺癌及1~2%的其他类型肺癌患者携带这一突变。该突变更容易出现在老年、不吸烟患者，且不与其他突变同时出现。既往研究发现，携带该突变患者可以从克唑替尼单药治疗中获益，目前针对该突变已经有了卡马替尼、替泊替尼及赛沃替尼获批。谷美替尼是一款针对MET的口服靶向药物。临床前研究中，该药可导致携带METex14突变的PDX及CDX模型肿瘤缩小且具有较好的安全性。因此，临床前数据提示，携带METex14突变的患者，可以从这一治疗中获益。