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在驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌患者中，不考虑PD-L1表达与否，应用帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合含铂双药治疗较单纯含铂双药治疗疗效明显获益(2年OS率：34.1%对17.3%，HR0.52)。
【题目】
[Keynote-189]帕博利珠单抗（Pembrolizumab） 联合化疗一线治疗EGFR或ALK突变阴性的转移性NSCLC
【背景】
基于Ⅱ期研究KEYNOTE-021 研究结果，帕博利珠单抗联合培美曲塞+ 卡铂化疗已获美国FDA 批准用于这类患者的一线治疗。
【方案】
随机双盲Ⅲ期临床研究。
【资料和方法】
共入组616 例初治的转移性非鳞NSCLC患者， 均无EGFR 或ALK 敏感基因突变，按照2 ︰ 1 的比例随机分组，分别接受Pembrolizumab 联合化疗或化疗联合安慰剂治疗。对照组患者治疗过程中若出现疾病进展，可交叉至Pembrolizumab 单药治疗。主要研究终点为OS 和PFS。
【结果】
Pembrolizumab 联合化疗用于非鳞转移性NSCLC 患者一线治疗，与标准化疗+ 安慰剂相比，可降低48% 的疾病进展风险。
截止日期为2018年9月21日，中位随访时间为18.7个月后，帕博利珠单抗联合化疗组仍观察到持续的OS。
帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组的mOS为 22.0 vs 10.7个月，（HR 0.56， 95%CI 0.45~0.70；P<0.00001）
帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组的mPFS为 9.0 vs 4.9个月，（HR 0.48， 95%CI 0.40~0.58；P<0.00001）。
且无论患者的PD-L1 TPS分组，均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的PFS和OS获益。
ITT人群帕博丽珠单抗联合化疗和单纯化疗组 PFS和OS
Pembrolizumab 组和对照组客观缓解率分别为47.6% 和18.9%。
所有PD-L1 不同表达水平亚组患者中，Pembrolizumab 组生存及缓解率均有显著优势。
对照组患者交叉率达50% 的基础上仍表现出显著的生存获益，提示早期优先选择免疫治疗联合化疗可能比病情进展后再使用PD-1/PD-L1 抑制剂更好。
在一线治疗进展后，帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有44.6%和59.2%患者后续至少接受了≥1线治疗，其中后续接受≥1线PD-1/L1单抗治疗的患者分别为13.4%和53.9%（化疗组交叉至研究组的患者占40.8%）
PFS2分析显示
在ITT人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2对比单纯化疗组mPFS2为 17.0 vs 9.0个月，（HR 0.49，95%CI 0.40~0.59；P<0.00001）；无论患者的PD-L1 TPS分组（TPS ≥50%、1~49%和<1%），均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2获益。值得注意的是，在PD-L1≥50%和PD-L1<1%的患者中，两组PFS2对比的HR值相似。
安全性
3 级及以上不良反应在联合Pembrolizumab 组为67.2%，在联合安慰剂组为65.8%。
联合Pembrolizumab 组除了急性肾损伤发生率较高外（试验组5.2%，对照组0.5%），其他不良反应均在预期范围内。
Keynote189的肝转移及脑转移的亚组分析
该试验纳入616例初治的晚期非鳞状NSCLC患者，用帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类或培美曲赛+铂类治疗。基线肝脏转移（16%，n=66）或脑转移（18%，n=73）患者中分析的出，与单用化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗可使脑转移患者的死亡率降低59%（HR=0.41），脑转移患者中位OS分别为联合组19.2m vs 化疗组7.5m，PD1+化疗延长了将近两倍！PFS（无进展生存期）方面，帕博利珠单抗+化疗成功将脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低了58%（HR=0.42），中位PFS分别为6.9m vs 4.7m。
| 伴脑转移
| HR(95% CI)
| 不伴脑转移
| HR(95% CI)
| 帕博丽珠单抗+培美曲塞+铂类
| 安慰剂+培美曲塞+铂类
| 帕博丽珠单抗+培美曲塞+铂类
| 安慰剂+培美曲塞+铂类
| mOS（个月）
| 19.2
| 7.5
| 0.41（0.24-0.67）
| 22.4
| 12.1
| 0.59（0.46-0.75）
| mPFS（个月）
| 6.9
| 4.7
| 0.42（0.27-0.67）
| 9.2
| 4.9
| 0.48（ 0.27-0.67）
|
帕博利珠单抗+化疗可使肝脏转移患者的死亡率降低38%（HR=0.62），两组的中位OS分别为12.6m vs 6.6m，PD1+化疗的OS延长一倍。此外，帕博利珠单抗联合化疗也改善了PFS，肝脏转移患者的疾病进展或死亡风险降低了48%（HR=0.52）。中位PFS分别为6.1m vs 3.4m。
| 伴肝转移
| HR(95% CI)
| 不伴肝转移
| HR(95% CI)
| 帕博丽珠单抗+培美曲塞+铂类
| 安慰剂+培美曲塞+铂类
| 帕博丽珠单抗+培美曲塞+铂类
| 安慰剂+培美曲塞+铂类
| mOS（个月）
| 12.6
| 6.6
| 0.62（0.39-0.98）
| 23.7
| 13.2
| 0.58（0.45-0.74）
| mPFS（个月）
| 6.1
| 3.4
| 0.52（0.34-0.81）
| 9.2
| 4.9
| 0.52（0.34-0.81）
|
对于PD-L1＜1%人群，KEYNOTE-189及KEYNOTE-407扩展队列数据显示帕博利珠单抗联合化疗可提升PD-L1＜1%患者OS、客观缓解率（objective response rate，ORR）及无进展生存期（progression-free survival，PFS），进一步支持将帕博利珠单抗联合化疗作为PD-L1＜1%转移性NSCLC一线标准疗法。
【结论】
铂类- 培美曲塞标准方案联合Pembrolizumab 对比单纯化疗一线治疗EGFR 突变或ALK 突变阴性、转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）可显著延长总生存（OS）及无进展生存（PFS）。
无论患者的PD-L1表达评分以及单纯化疗组后续有54%的患者接受了≥1线免疫治疗，帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类一线治疗转移性非鳞NSCLC，显示出持续显著的OS获益。帕博利珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组，中位OS、PFS和PFS2几乎延长1倍。
【评论】
研究者表示，PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）<1% 和1%~49%的患者， 应接受Pembrolizumab 联合化疗；TPS ≥ 50% 的患者可选择Pembrolizumab 单药或Pembrolizumab联合化疗，可根据临床情况和毒性来决定。
无论患者的PD-L1 TPS评分，帕博利珠单抗联合化疗组均显著优于化疗组。
PFS2分析，这是由EMA提出的一个终点指标，PFS2的评估具有一定的合理性，它不仅可以评估维持治疗的疗效、同时还可以评估两组交叉后对OS的影响；此外，PFS2的评估也可以探索研究药物是否会对患者对后一线治疗产生正面或负面影响。从患者一线治疗进展后的治疗数据来看，单纯化疗组后续有54%的患者接受了≥1线免疫治疗，而帕博利珠单抗联合化疗组仅13.4%的患者后续接受了≥1线免疫治疗。但帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2仍显著更长，这就说明一线接受帕博利珠单抗联合化疗，可以对后续治疗产生积极的影响。
【相似研究】
KEYNOTE189研究，IMPower150研究和CheckMate227研究
【存在的问题】
该研究的局限性在于未进行PD-L1 高表达人群Pembrolizumab单药与Pembrolizumab 联合化疗的疗效对比。
【补充说明】
PFS2定义为随机至开始二线治疗后进展或死亡的时间。
Gandhi L, et al.; for the KEYNOTE-189 Investigators. Pembrolizumab plus chemo- therapy in metastatic non-small cell lung can- cer. N Engl J Med. 2018;378:2078–92.
This landmark trial evaluated whether the addition of pembrolizumab, an inhibitor of pro- grammed death 1 (PD-1), to standard combina- tion chemotherapy with pemetrexed and a platinum-based drug would improve outcomes for patients with non-squamous non-small cell lung cancer. Patients accrued to this study did not have sensitizing EGFR or ALK mutations and were previously untreated.
Patients were randomized in 2:1 fashion to pembrolizumab or saline placebo delivered every 3 weeks for up to 35 cycles. Randomization was stratified by level of PD-L1 expression. Patients also received four cycles of investigators’ choice of cisplatin or carboplatin plus pemetrexed, administered every 3 weeks. The study enrolled 616 patients between 2016 and 2017.
Key Point The patients randomized to pembro- lizumab experienced improved overall survival. The proportion of patients alive at 12 months was 69.2% and 49.4% in the pembrolizumab- combination and placebo-combination groups, respectively. The median overall survival was not reached in the pembrolizumab group and was 11.3 months in the placebo group (hazard ratio for death = 0.49; 95% CI, 0.38 to 0.64;
P < 0.001).
The improvement in overall survival with pembrolizumab was observed in patients even with low levels of PD-L1 tumor proportion scores (Table 3.9).
Key Point The median progression-free sur- vival was improved in the pembrolizumab- combination arm compared with placebo-combination arm, 8.8 months versus 4.9 months (hazard ratio for progression or death = 0.52; 95% CI, 0.43 to 0.64, P < 0.001).
Key Point Response rates were assessed by blinded central review and were improved in the pembrolizumab-combination arm compared with placebo-combination arm (47.6% versus 18.9%).
Gandhi et al. described that there was a 50% lowering in risk of death and progression of can- cer with the addition of pembrolizumab to stan- dard chemotherapy with pemetrexed and a platinum drug in patients with non-squamous non-small cell lung cancer who did not have sen- sitizing mutations of EGFR or ALK and were previously untreated. This overall survival bene- fit for the addition of pembrolizumab in the first-line management of these patients was observed across all levels of PD-L1 expression.
Table 3.9 12-month overall survival in pembrolizumab-combination arm and placebo-combination arm by PD-L1 tumor proportion score on Keynote-189 trial
PD-L1 tumor proportion score | Pembrolizumab combination | | | | | | 0.59 (95% CI, 0.38 to 0.92) | | | | 0.55 (95% CI, 0.34 to 0.90) | | | | 0.42 (95% CI, 0.26 to 0.68) |
更新：2019-06-04 首次发布 2018.7.1
参考文献
- N Engl J Med. 2018 年4 月16 在线版 doi: 10.1056/NEJMoa1801005; 2018年AACR 大会. 摘要号CT075
- GADGEEL S, RODRIGUEZ-ABRE U, HALMOS B, et al. 5-year survival of pembrolizumab plus chemotherapy for metastatic NSCLC with PD-L1 tumor proportion score<1%[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(Suppl 11):S77-S78.
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