非小细胞肺癌选择性肺门纵隔淋巴结清扫

杨学宁，钟文昭，吴一龙
广东省人民医院　广东省肺癌研究所

一、前言
　　早期及部分局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的手术治疗标准是完全性手术切除。肺癌是一种易发生纵隔淋巴结转移的疾病，因此完全性的手术切除应包括对纵隔淋巴结的清扫或者采样[1]。收集当前所有大样本随机对照临床试验的Meta分析显示，肺叶(全肺)切除加系统性纵隔淋巴结清扫术(systematic nodal dissection，SND)与纵隔淋巴结采样术(mediastinal lymph nodal sampling，MLS)相比可显著延长患者的术后生存期[2]。因此，推荐SND为术前评价认为可行完全性切除手术的I-IIIa期NSCLC患者的标准术式。
　　随着近年来影像诊断技术的进步，发现了越来越多的早期肺癌。那么对于这些早期肺癌的能否仅行选择性的淋巴结切除而不影响生存和局部复发呢？

二、缩小早期非小细胞肺癌淋巴结清扫范围的意义和必要性
　　SND是指肺癌手术过程中将纵隔淋巴结连同周围脂肪组织一并切除的技术，清除右侧肺癌时应将第1~4组、7~9组纵隔淋巴结完整切除；左侧则由于主动脉弓的关系，至少应将第4~9组淋巴结切除。主张SND的理由有：可以提供更为准确的病理分期、可以提高患者的生存率且手术创伤在可接受的范围内。
　　MLS则主要强调将肉眼怀疑观察有癌转移的同侧纵隔淋巴结摘除，《2007版中国肺癌诊治指南》[3]则建议至少对3组淋巴结进行采样，并且必须包括隆突下淋巴结(第7组)。比较SND和MLS的ACOSOG Z0030随机对照临床试验中[4]，MLS要求活检的淋巴结组数更多。主张MLS的理由有：创伤小(尤其是在左侧，损伤喉返神经的机会将会下降)、手术时间短、术后胸管引流量少、可以缩短住院时间，且也有研究显示和纵隔淋巴结清扫组患者相比其术后生存率无显著性差别，特别当肺内肿瘤较小时。
　　选择性淋巴结清扫(selective nodal dissection)是指根据早期肺癌的肿瘤部位和无广泛淋巴结转移的情况而行个体化淋巴结清扫[5]。
　　这些研究所收集的患者主要是II期甚至III期的患者，Ⅰ期患者一般仅占20%左右，超过70%的患者是II-III期。而且，无论是最近的ACOSOG Z0030研究还是之前的随机对照临床试验，均提示两种术式对患者的影响相似，胸管引流时间和住院时间均相似。在此种背景下，鉴于SND潜在的生存益处，SND成为标准术式是必然的。
　　近年来，由于影像诊断技术的进步，可手术的早期患者在增加，例如，作者单位Ⅰ期患者目前已占到60%。这类早期发现小肺癌的患者往往具有以下特点：
　　(1)　绝大多数术后为Ⅰ期非小细胞肺癌，患者生存期长。中位生存期长达7年以上，甚至更高。如来自日本的研究显示，筛查发现的早期肺癌患者10年生存率超过85%。
　　(2)　肿瘤往往较小，不少患者肿瘤大小1至2cm，甚至是磨砂玻璃样变(ground-glass opacity，GGO)。这些肺癌是很早期的病变，可能并未有淋巴结转移，而且癌细胞也处于较为稳定的状态。
　　(3)　老年患者为多，身体一般情况较差，伴随慢性疾病多。
　　同时，有Meta分析研究显示，对于临床早期的肺癌，以胸腔镜行肺癌治愈性切除手术是可行的。这类临床Ⅰ期小肺癌患者是胸腔镜辅助手术的适应证。如何减少由淋巴结清扫带来的创伤的研究也进入胸外科医师的视野。因为在胸腔镜下，MLS损伤虽较小，清扫的系统性不足，存在漏诊的隐患。SND清扫范围较广泛，却费时，创伤也较大。

　　三、缩小淋巴结清扫范围的可行性
　　要缩小非小细胞肺癌患者胸内淋巴结的清扫范围，就必须拥有可以有效预测淋巴结是否可能存在转移的方法。我们需要总结新的临床规律，应用新的检测手段，尽量减少在应用选择性淋巴结切除时出现遗漏转移淋巴结的风险。
　　(一)　基于临床、病理、影像诊断和肿瘤标记物的选择性淋巴结清扫
　　对于普通患者，目前螺旋CT找到肿大的淋巴结是最重要的方法之一，但螺旋CT在诊断纵隔淋巴结转移瘤准确率并不高，对于肺门和肺内淋巴结的预测价值则更低。非小细胞肺癌分期的另一个重要的因子是肿瘤的大小。通过螺旋CT发现的无症状患者肿瘤较小，但有研究显示，肿瘤的大小并不能很好地预测是否有淋巴结转移，即使是2cm以下的外周型肺癌(大多数是腺癌)仍存在纵隔淋巴结转移(占10.8%)。
自1990年代以来，随着低剂量螺旋CT的应用，检出越来越多的早期肺癌患者，尤其是≤10mm的肿瘤。从肿瘤的大小来判断是否存在淋巴结转移或微转移虽不可靠，但结合临床病理分型或者分子生物学指标，有可能提高预测淋巴结转移准确率。
　　回顾性分析显示，在T1和T2肺癌，腺癌较鳞癌更容易出现纵隔淋巴结转移[6]。对于小于2cm且未累及脏层胸膜的外周型鳞癌，出现淋巴结转移的几率很小。Asamura等[7]研究提示，在肿瘤直径≤2cm鳞癌患者或术中肺门淋巴结冰冻切片无转移的患者，淋巴结清扫术可能是可避免的。
　　但肿瘤大小对于判断腺癌是否有转移帮助不大，Ohta Y等[8]的回顾性分析发现在11例小于1cm的腺癌中有4例出现淋巴结转移。不过，某些分化好的腺癌亚型，如细支气管肺泡癌仍有可能预测转移。Kondo等[9]的研究显示，肿瘤长径≤1cm周围型腺癌多为Noguchi小肺癌病理分型A/B型，其分化较好，预后佳，可考虑楔形切除术和局限性的淋巴结切除。原因是这类肺癌出现转移的可能性极小，只要手术中冰冻切缘，可能避免更大的手术。Matsuguma[10]等的研究显示，影像学上为GGO＞50%的肿瘤皆为细支气管肺泡癌，且无淋巴结转移或淋巴管侵犯，研究显示这类患者适合局限性切除，而且术后几乎没有复发。
在过去的十年里，18氟代脱氧葡萄糖正电子发射计机断层扫描术(18Fluorodeoxyglucose position-emission tomography，18FDG-PET)在非小细胞肺癌的诊断方面得到了肯定。Meta分析显示[11]，18FDG-PET与CT的敏感度分别为0.85和0.47，特异度分别为0.92和0.83，准确度分别为0.88和0.68，18FDG-PET在诊断非小细胞肺癌纵隔淋巴结的准确性上优于CT(P<0.01)。在诊断为临床Ⅰ期T1NSCLC中，PET纵隔淋巴结阴性患者出现纵隔淋巴结阳性的几率较低，因此有学者提出这类患者可以不必行术前侵入性淋巴结分期诊断，这并未降低手术系统性淋巴结清扫术的重要性，但增加了胸外科医师对这类患者术中接受选择性淋巴结的把握度。
　　联合肿瘤标记可能提高淋巴结转移预测的准确率。Takamochi K等[12]的研究发现，术前血浆癌胚抗原(CEA)浓度<5ng/ml，同时肿瘤最长径<2cm时，无论CT下纵隔淋巴结是否阳性，仅有6%的患者可能会出现N2转移。
　　以上这些方法结合起来，将有助于提高选择性淋巴结清扫的可靠性。
　　(二)　基于特定肺叶的选择性淋巴结清扫
　　临床研究发现，淋巴结的转移往往有一定的转移路径，即淋巴结的转移具有一定的规律。因此，针对某一肺叶或者肺段最有可能出现某个区域的淋巴结转移，对该区域的淋巴结进行清扫或者采样，术中进行冰冻病理如果没有发现转移癌，则可以不必行广泛的淋巴结清扫术。过去的十余年间，一直有胸外科医师在做关于基于特定肺叶的局限性淋巴结切除的研究。
　　Watanabe S等[5]的总结了504例肿瘤小于5cm且为N2的患者，结果发现，当肿瘤位于右和左下肺基底段时，转移至上纵隔的几率分别为11%和8%。他们的研究认为，对于上肺肿瘤，如果上纵隔淋巴结阴性的话，隆突下淋巴结可以不清扫。而下肺背段肿瘤，完整的纵隔淋巴结清扫是必要的。而对于下肺基底段肿瘤，如果隆突下淋巴结阴性，则上纵隔淋巴结清扫是不必要的。显然，对于临床上达到ⅢA期的NSCLC存在这一转移规律，那么对于更早期的患者将具有重要的指导意义。
　　Naruke在世界肺癌大会上曾曾报道了他们对临床T1期非小细胞肺癌的淋巴结清扫策略，他认为不同肺叶T1肿瘤向纵隔淋巴结转移的途径不同,有一定的倾向性。右上肺叶为第2、3和(或)4组淋巴结；右中肺叶为第3和(或)7组淋巴结；右下肺叶为第7、8和(或)9组淋巴结；左上肺叶为第4、5和(或)6组淋巴结；左下肺叶为第7、8和(或)9组淋巴结。因此，T1期患者进行SND时可进行部分简化。Naruke建议的操作程序如下：如果术中活检发现肺门淋巴结转移，那么应进行标准的SND；如果肺门无淋巴结转移,则各肺叶仅需要清扫相应区域[如右上肺叶肿瘤为第2、3和(或)4组淋巴结,其他肺叶肿瘤依此类推],而其他站纵隔淋巴结可不清扫。
　　临床早期(cT1N0M0)非小细胞肺癌有进一步的认识,对于早期NSCLC的治疗有重要的指导意义。但在基于肺叶的选择性淋巴结清扫是指纵隔，肺门仍需完整清扫，而且必须提高肺门淋巴结清扫有效性。
　　(三)　基于前哨淋巴结检测的选择性淋巴结清扫
　　临床研究发现，淋巴结的转移并非是总是连续或者逐站转移，有约30%的病例会出现跳跃式转移，即可能N1淋巴结阴性，而N2甚至N3淋巴结有转移癌。在临床上，尤其是在手术中，对所有的淋巴结都进行检测(如冰冻切片，甚至石蜡切片、免疫组化、RT-PCR检查)是不切合实际。前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)检测在乳腺癌等领域得到应用并证实是有价值的，有学者将前哨淋巴结检测方法引入非小细胞肺癌，试图缩小淋巴结清范围及盲目性，又不影响淋巴结清扫术的手术效果。与传统的淋巴结采样术相比也更为准确，所需检测的淋巴结大为减少，从而可以减少病理科的诊断负荷。在SLN检测策略中，如果SLN为阴性，则不做进一步淋巴结清扫；如SLN阳性则按标准SND进一步清扫纵隔淋巴结。
目前常用的检测肺癌SLN的主要是核素方法，注射的时机则有术前和术中，途径有经胸内瘤周注射、CT引导瘤周注射和经支气管瘤周注射。
　　美国的Liptay等[13]报告采用Tc99m-硫胶体术中瘤周注射法(91例)可以获得高达88.5%的SLN，且其中约10%的SLN是仅有的转移淋巴结。目前该方法在西方国家应用较多，多位学者报告对SLN的示踪效果较佳。然而，在随后Liptay等[14]报告的北美CALGB 140203多中心临床试验中，却无法重复这一结果。提示该方法可能仍需要进一步改进。Lardinois等[15]用Tc99m胶体术中支气管镜下瘤周注射法的检出率达到95%(19/20例)。该方法少见报告，应用不广。此外，该方法理论上可能也存在Liptay的方法相同的问题。
　　日本的Nomori等[16]应用Tc99m-锡胶体或者锝[99mTc]植酸盐术前CT定位下瘤周注射法寻找SLN，查出率可分别达到74%和89%。以上两方法在日本应用已有近十年，有多位日本学者做了报道。但该方法需要术前CT定位穿刺，所占用的医疗资源较多，难以推广。
另外还有其他学者使用其他的方法，但应用有限。


　　四、选择性淋巴结清扫策略
　　总体而言，对于缩小肺癌淋巴结清扫术范围的需求不如乳腺癌和恶性黑色素瘤迫切。乳腺癌和恶性黑色素瘤的手术均存在功能和生活质量问题。至今没有证据显示淋巴结广泛清扫对肺癌术后患者生存质量带来明显影响。但这并不意味着在不需要此种术式的患者中应用是合理的，小肺癌的手术范围仍然值得我们去探查以减少其可能存在的创伤。
　　基于以上的证据，作者初步制定一个临床上适用的针对临床Ⅰ期(按2009UICC肺癌分期)非小细胞肺癌的选择性淋巴结清扫策略。


参　考　文　献
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