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培美曲塞联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的Ⅲ期临床研究共纳入448例患者,将患者随机分组,分别接受培美曲塞500mg/m210分钟以上静脉输注d1+顺铂75mg/m2d1,每3周1次;顺铂75mg/m2,每3周1次。
前一阶段入组60例患者时,出现治疗相关死亡,研究者暂时停止试验。
经回顾分析培美曲塞相关研究发现,血中同型半胱氨酸水平升高(提示叶酸/B12缺乏)的患者,毒性反应较大,于是在随后继续的试验中决定所有患者加用叶酸350-1000μg/日。主要研究终点是生存率,次要研究终点是缓解率、疾病进展时间、生活质量。
最初入选的117人未行预处理，后入选的患者口服维生素B12和叶酸以减少培美曲塞的相关毒性。补充维生素对于两个治疗组都可以提高疗效并可以减少药物毒性产生的不良事件。
两组患者基线特征具有可比性。培美曲塞联合顺铂组接受足量叶酸/B12补充的患者完成6个周期化疗,顺铂组完成4个周期化疗。
同顺铂单药组相比,培美曲塞联合顺铂组患者生存期显著延长,培美曲塞组中位生存期为12.1个月,顺铂组为9.3个月(P=0.02);培美曲塞组1年生存率为50.3%,顺铂组为38.0%(P=0.012见图2)。
培美曲塞组缓解率为41%,比顺铂组高2倍(17%,P<0.001);
培美曲塞组疾病中位进展时间比顺铂组延长近2个月(5.7个月对3.9个月,P=0.001)。
另外,培美曲塞组患者生活质量也得到显著改善,从治疗第4个周期开始,培美曲塞组肺活量就显著高于顺铂组;培美曲塞组总体生活质量评分显著高于顺铂组(45对38。P=0.012),在缓解其他症状(疼痛、呼吸困难、咳嗽)方面也具有显著优势。
补充叶酸/B12之前,培美曲塞组毒性反应发生率较高,其中3/4度中性粒细胞减少发生率高达40%以上,补充叶酸/B12后,毒性反应显著减少,3/4度中性粒细胞减少发生率降至23%。值得注意的是补充叶酸/B12可降低毒性反应,而疗效并不降低。
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