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ORIENT-11 biomarker分析 2020年ESMO mini-oral 探测T细胞活化的第一个信号 ORIENT-11是一项随机、双盲、III期对照临床研究，对比达伯舒®（信迪利单抗注射液）或安慰剂联合力比泰®（注射用培美曲塞二钠）和铂类用于无EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗。基于独立数据监察委员会(IDMC)进行的期中分析，达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合力比泰®（注射用培美曲塞二钠）和铂类对比安慰剂联合力比泰®（注射用培美曲塞二钠）和铂类，显著延长了无进展生存期(PFS)，达到预设的优效性标准。截至期中分析数据截止日，中位随访时间为8.9个月，试验组和对照组由独立影像学评审委员会(IRRC)评估的中位无进展生存期(PFS)分别为8.9个月和5.0个月，HR(95%CI)=0.482(0.362,0.643)，P＜0.00001。两组中位总生存期(OS)尚未达到，信迪利单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组OS有所提高(HR=0.609,95%CI:0.400-0.926)。由IRRC评估的经确认的客观缓解率（ORR）由29.8%提高到51.9%，信迪利单抗联合化疗较安慰剂联合化疗可更早地获得客观缓解（至缓解时间为1.51个月对比2.63个月）。安全性特征与既往报道的达伯舒®（信迪利单抗注射液）研究结果一致，无新的安全性信号。国家药品监督管理局(NMPA)已经正式受理该新适应症申请(sNDA)。
该项研究结果在2020年第21届世界肺癌大会（IASLC WCLC）线上主题论坛（Virtual Presidential Symposium）以口头报告形式进行了首次数据披露，并在JTO杂志上做全文发表。在近日举行的ESMO 欧洲肿瘤年会上，就ORIENT-11研究的转化研究部分，由中山大学附属肿瘤医院杨云鹏医生进行了口头报道。
信迪利单抗联合培美曲塞和铂类较对照组显著延长PFS （IRC）：8.9m vs 5.0m ，HR 0.482
ORIENT-11 2020年ESMO mini Oral：信迪利单抗的Biomarker分析 研究背景：既往的化疗联合免疫检查点抑制剂的Ⅲ期临床研究生物标志物分析中，如KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究，未能证实PD-L1表达和TMB与OS 的相关性，在ORIENT-11中，信迪利单抗联合化疗组的PFS获益在不同的PD-L1表达亚组均较为显著。TPS: PD-L1 ＜ 1% HR 0.664; PD-L1 1-49% HR 0.503; PD-L1 ≥ 50% HR 0.310。
研究方法：在此项转化研究中，研究者对基线期的肿瘤组织进行RNA测序，以探索免疫相关基因表达情况与联合治疗疗效的关系。 研究结果：RNA测序结果提示，CD8 RNA表达与PFS无显著相关性，但具有抗原递呈功能的免疫细胞的基因标记可以用来预测联合治疗的临床疗效。在联合治疗组，高表达 vs 低表达，PFS HR为0.62，在28种免疫细胞亚群中，活化的CD4+T细胞、follicular辅助T细胞、活化的树突细胞、未成熟树突细胞、巨噬细胞、MDSC的特征基因表达与PFS相关程度更高（红色的球表示显著相关，球越大表示越显著），提示抗原呈递通路的表达情况或可提示信迪利单抗联合化疗的PFS获益。
肿瘤组织RNA测序结果分析 进一步对MHC-I或者MHC-II 抗原呈递通路相关基因表达进行分析。与PFS的相关性进行分析发现，参与MHC-II表达的15种基因的高表达与PFS显著相关（HR 0.41，P 0.0041），化疗组没有这种相关性。MHC-I通路相关基因的表达与PFS无显著相关性。
MHC-I/MHC-II抗原呈递通路相关基因表达的PFS分析 进一步对抗原呈递通路上重要基因进行分析。MHC-I/II类分子通路的代表基因 HLA-B、B2M HLA-DMB、CIITA的表达的PFS分析，发现MHC-II抗原呈递途径中的代表性基因与联合疗法的临床疗效相关性更显著。
MHC-I/II抗原呈递途径中的代表性基因表达的PFS分析
研究结论：此项转化研究在常见的生物标志物如TMB（肿瘤突变负荷），PD-L1 IHC表达status之外，从抗原呈递通路基因的mRNA表达水平入手分析与combo方案疗效的相关性，具有新颖性。
淋巴结中常驻的常规1型树突状细胞(cDC1)通过MHC-II类分子与CD4+T细胞TCR的相互作用，将抗原递呈给CD4+ T细胞，增加CD4+ T细胞CD40配体(CD40L)的表达。接下来，CD40L CD40结合在cDC1中触发CD40信号，从而增加其抗原呈递能力以及共刺激配体和细胞因子的表达。cdc1产生的I型干扰素、IL-12和IL-15直接作用于CD8+ T细胞以支持其分化为效应细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)。 Borst J, Ahrends T, Bąbała N, Melief CJM, Kastenmüller W. CD4+ T cell help in cancer immunology and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2018 Oct;18(10):635-647. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0. PMID: 30057419.
CIITA的表达是由转化生长因子- TGF (TGF)信号传导和染色质修饰的反馈控制的联合作用决定的，这两种作用导致APCs中MHC II类转录。Neefjes, J., Jongsma, M., Paul, P. et al. Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nat Rev Immunol 11
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