转移性癌症的远隔效应

为何局部治疗可以缩小另一个部位的肿瘤？

远隔效应（abscopal effect）的理论可以解释为何有时某个部位的转移性癌症治疗（例如放疗）可以缩小位于未经治疗的部位的肿瘤。虽然这现象过去很罕见，但随着免疫治疗的出现（例如免疫检查点抑制剂），这发生得更频繁。目前仍不清楚其背后的工作机制，但有人认为局部治疗可以让免疫系统做好准备，攻击远端的肿瘤细胞。

远隔效应在转移性黑色素瘤患者身上最常见，但也曾发生在非小细胞肺癌患者和肾癌患者身上，而且似乎肿瘤周围的微环境可以影响远隔效应是否发生。

目前仍有许多未解的问题，但大量的临床试验正在进行中，以寻求答案。增强远隔效应的方法也受到研究。

对转移性癌症的影响和治疗潜力
众所周知，转移性癌症（4期癌症）难治。

虽然放疗过去被用于姑息治疗或局部控制癌症，对远隔效应的认识（例如发生原因和增强效应之法）可能让医生多一种转移性癌症治疗方法。换言之，学会增强远隔效应或许使放疗变成转移性癌症的部分标准治疗。

透过远隔效应，放疗也可以帮本来对免疫治疗无应答者产生应答。

基本知识
远隔（abscopal）效应的英文词根有以远隔为目标的意思。

所以远隔效应是针对身体某一部位癌症的治疗，对身体另一部位的癌症产生影响。

局部治疗VS全身治疗
把癌症治疗分为局部治疗和全身治疗，远隔效应的重要性就会更容易理解。

局部治疗（例如手术、放疗、质子射线疗法和射频消融）是最常用的早期癌症治疗，目标为消灭局部的肿瘤细胞，多半是肿瘤的初发部位。

全身治疗通常是转移性实性肿瘤患者的首选，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和激素治疗。这阶段，局部治疗已无法消灭全部肿瘤细胞，而全身治疗可以在血流中找到肿瘤细胞并将其消灭。

局部治疗和转移性癌症
有时，局部治疗被用于转移性癌症治疗，但不象早期癌症以治愈为目的。放疗或许有助缓解症状，例如缓解骨转移的骨痛，或缓解大肿瘤造成的气道阻塞。

有时，立体定向放射治疗等针对性放疗技术被用于以治愈为目的的寡转移治疗。例如，肺癌脑转移（寡转移）可行立体定向放射治疗，希望能消灭少数的转移灶。

虽然从定义来看，局部治疗一般不会涉及全身，但当放疗联合免疫治疗，有时会出现远隔效应。

这些情况下，有人认为局部治疗可以激活免疫系统的抗癌能力。

历史
1953年，莫里医学博士（R. H. Mole, MD）第一次作出远隔效应的假设。当时，这被称为可溶效应，因为似乎一种肿瘤的治疗方法会影响另一种肿瘤。

后来，这效应鲜少受关注，直到免疫检查点抑制剂开始投入使用。这种抑制剂会释放免疫系统的抗癌能力。

2004年，动物研究进一步支持了这一理论。随着检查点抑制剂的出现，2012年发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上的一篇引人注目的报告发现，放射疗法结合检查点抑制剂可使转移性黑色素瘤患者的远处转移完全消失。美国前总统吉米·卡特(Jimmy Carter)的癌症可能是“远隔效应”的一个更为公开的例子。

2015年的一项研究使用了一种不同类型的免疫疗法，最终证实了这种作用。一种叫做粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的细胞因子联合放疗可导致非小细胞肺癌和乳腺癌患者的远隔反应

工作机制
尽管研究人员认为依赖于微环境(肿瘤周围的正常细胞)的潜在免疫反应起着重要作用，但其背后的机制仍不确定。

免疫机能
我们的免疫系统知道如何对抗癌症，但不幸的是，许多癌症找到了一种方法，要么躲避免疫系统(比如戴上面具)，要么分泌抑制免疫系统的物质。

一种假设(简单地说)是，局部细胞死亡会释放出抗原⁠——癌细胞上的蛋白质，免疫系统可以识别出异常或“非自身”。免疫系统中的细胞会检测到这些抗原，然后将抗原呈现给其他免疫细胞，从而引发细胞毒性T细胞，然后这些T细胞可以在身体各处游走，攻击其他区域的肿瘤细胞。免疫系统对抗原的识别，从而产生免疫反应，这类似于人们对细菌和病毒进行免疫时发生的情况。

从本质上讲，这种作用可能类似于预防感染的疫苗，但相反，它是一种杀死癌细胞的抗癌疫苗。

肿瘤微环境
由于我们的免疫系统被设计用来识别和消灭癌细胞，许多人想知道为什么所有的癌症不是简单地被免疫系统摧毁。如前所述，许多癌细胞找到了躲避免疫系统或分泌抑制免疫系统的化学物质的方法，为了更好地理解这一点，我们可以看看肿瘤的微环境，或者肿瘤周围的正常细胞发生了什么。

癌细胞并不仅仅是一种自行无序生长的细胞的克隆，它们已经找到了控制周围健康正常细胞的方法。

微环境的免疫抑制/免疫耐受性
肿瘤周围的微环境通常是免疫抑制的环境，意味着免疫系统无法发现肿瘤细胞的抗原，故而无法引来细胞毒性T细胞来消灭肿瘤细胞。

为人熟悉的免疫治疗（例如免疫检查点抑制剂）也许可以改善肿瘤微环境内免疫功能，从而起到抗癌作用。研究中，当出现远隔效应，就有这些T细胞的影子。

放疗不仅会消灭肿瘤细胞，还可以调节肿瘤微环境。

组织异质性
已知肿瘤不是纯粹的异常细胞克隆。肿瘤细胞不断进化，产生新突变，肿瘤不同地方会有分子层面的差别，甚至在显微镜下都观察得到。透过增强免疫系统，放疗可以帮T细胞辨认肿瘤更多方面，让免疫系统更容易发现肿瘤。

癌症类型和患者特征
放疗联合免疫治疗之下，远隔效应的证据越来越常见，但仍非普遍，在不同癌症、不同患者和不同治疗之间有着很大的差别。

远隔效应出于研究需要的定义
为了在研究中保持一致性(至少自2015年以来)，当局部治疗时，将远端肿瘤的面积减少至少30%定义为远隔效应。远隔效应可以是部分的(放射部位肿瘤减少30%或更多)，也可以是完全的（无疾病征兆）。

癌症类型
目前，远隔效应在不同癌症患者身上出现，转移性黑色素瘤的可能性最高。考虑到这有机会成为转移性癌症的治疗方法，研究人员一直想搞清楚表明远端癌症是否应答的疗效预测指标。

有人认为肿瘤浸润细胞可能影响某种癌症的远隔效应是否发生。

肿瘤浸润细胞(从血流进入肿瘤的淋巴细胞)根据主要的细胞类型可以具有促肿瘤或抗肿瘤的功能。调节性T细胞(一种特殊类型的CD4+ T细胞)和巨噬细胞似乎具有促肿瘤功能，而CD8+ T细胞具有抗肿瘤作用。被CD8+ T细胞浸润的肿瘤更有可能表现出外膜作用。

T细胞浸润明显的癌症包括肺腺癌、肾细胞癌和黑色素瘤。另外，还有一些这样的癌症：
1.头颈鳞状细胞癌
2.子宫颈癌
3.结直肠癌
4.胸腺癌
5.肺鳞状细胞癌

对远隔效应应答的认识加深，得知增强这种应答的方法之前，在以上这些癌症的患者身上最可能出现远隔效应。不过值得注意，T细胞浸润不明显的癌症（例如乳腺癌）也出现这种应答。

患者特征
预测远隔效应是否应答，还可参考患者特征。其中之一是健康的免疫系统。由于化疗出现骨髓抑制的患者，或骨髓浸润的患者发生远隔效应的可能性更低。

肿瘤负荷
肿瘤负荷是医生用来说明体内癌症严重性的术语。肿瘤负荷更高可能和肿瘤体积更大、肿瘤直径更长、转移灶更多的其中一项或多项相关。

至少从目前的研究来看，肿瘤负荷更高者放疗联合免疫治疗后发生远隔效应的可能性更低。

远隔效应相关癌症治疗
目前，当免疫治疗联合放疗，远隔效应最常见，尽管也曾报道单独放疗的病例，及联合冷冻疗法的病例（前列腺癌患者）。有人认为化疗联合免疫治疗可能有类似的效果。

免疫治疗类型和远隔效应
有多种不同的免疫治疗，利用免疫系统或其原则抗癌。

其中，免疫检查点抑制剂的远隔效应受最广泛的研究。实质上，这种药物可以释放免疫系统的抗癌能力。

目前获批的免疫检查点抑制剂包括：
1.纳武单抗(Opdivo (nivolumab)
2.派姆单抗( Keytruda (pembrolizumab)
3.易普利姆玛(Yervoy (ipillimumab)
4.阿特朱单抗(Tecentriq (atezolizumab)
5.度伐单抗(Imfinizi (durvalumab)
6.阿维鲁单抗( Bavencio (avelumab)
7.西米普利单抗( Libtayo (cemiplimab)

这些药物多半是PD1或PD-L1抑制剂，易普利姆玛是CTLA-4抑制剂。

其他免疫治疗的远隔效应潜力也受到研究，包括另一些免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法、免疫系统调节器（细胞因子）和癌症疫苗。

放疗类型和远隔效应
外照射放疗后的远隔效应最常见，但立体定向放射治疗、质子射线疗法和其他局部治疗（例如射频消融）的远隔效应也受到研究。

外照射放疗
2018年，一项针对转移性黑色素瘤患者接受检查点抑制剂易普利姆玛加放疗的16项临床试验的综述发现，远隔效应应答率很高，生存期改善(没有任何显著的副作用增加)。在接受易普利姆玛和放疗联合治疗的患者中，有26.5%的患者出现了远隔效应，不良事件并不比单独接受易普利姆玛的对照组的患者大。

至于肺癌，一项2017年发表于《柳叶刀肿瘤学》的研究发现，此前接受放疗的晚期非小细胞肺癌患者中，接受派姆单抗时，无进展生存期明显更长，总生存期改善。任何部位接受放疗的患者和不做放疗的患者相比，前者的总生存期为10.7个月，后者的总生存期为5.3个月。

几个非小细胞肺癌患者报道远隔效应，有些患者接受免疫检查点抑制剂治疗和放疗后无疾病征兆好一段时间。

起码有一个癌症患者（例如乳腺癌、食管癌、肝癌和前列腺癌<联合冷冻疗法>）在放疗后报道远隔效应，这些只是零星病例。

借助立体定向放射治疗（SBRT）
局部接受立体定向放射治疗（高剂量）的患者也被证实出现远隔效应。一项2018年发表于《临床肿瘤学期刊》的研究显示，晚期非小细胞肺癌患者被分派到二组之一。一组仅接受派姆单抗治疗，另一组从派姆单抗治疗开始七天内接受派姆单抗和立体定向放射治疗（针对其中一个转移灶）的联合治疗。接受联合治疗者的应答率为41%，另一组的应答率只有19%。

同样地，一项2018年的研究发现，和免疫治疗组相比，接受免疫治疗和立体定向放射治疗的联合治疗的黑色素瘤脑转移患者的总生存期几乎翻倍。

放疗特征和远隔效应的可能性
目前，对于放疗，尚不清楚理想的剂量、分次、时间安排和照射野大小，但立体定向放射治疗相关应答表明小照射野就能有效地引起应答，至少有些患者如此。由于T细胞对放疗敏感，更大的治疗范围或更长的放疗疗程可能减少远隔效应出现的机会。

改善免疫治疗应答的潜力
一开始对免疫检查点抑制剂无应答的患者有可能出现远隔效应，令人兴奋。虽然免疫治疗有时可以有效地缩小黑色素瘤或非小细胞肺癌等肿瘤，有时甚至实现完全缓解，但受益者很少。

具体来说，PD-L1水平低者或肿瘤突变负荷低者一般对这些药物应答不良。有些肿瘤也会如此。

希望放疗会使原本无效的药物变为有效。一项2018年发表于《自然医学》的研究把对易普利姆玛无应答的转移性非小细胞肺癌患者和接受易普利姆玛和放疗的联合治疗者对比。联合治疗组中，18%的入组者和33%的得到充分研究者的治疗客观有效。总体来说，31%的联合治疗者实现疾病控制。这些人的总生存期达到20.4个月，而控制组只有3.5个月。

无论有没有应答，患者的免疫细胞都受到分析，以查明远隔效应的工作机制。目前的免疫检查点抑制剂疗效预测指标（PD-L1表达和肿瘤突变负荷）不能预测远隔效应是否产生应答。

贝塔干扰素的诱导和特异性T细胞受体克隆的增减能预测疗效，提示放疗会不会引起（其他部位的）免疫反应。

局限和副作用
目前，只有少数行免疫检查点抑制剂联合放疗的患者出现远隔效应，很多问题尚待回答。有关放疗，未知的情况包括：
1.理想的剂量、分次和时长（目前的动物试验得到不一致的结果）
2.理想的照射野大小（更小可能疗效更好）
3.放疗和免疫治疗的先后次序（之前、同步还是之后）（上述的黑色素瘤患者的研究中，放疗和免疫治疗同步进行，能引起远隔效应，但其他研究显示可选择不同的次序，也可能因应免疫治疗药物而有所不同）
4.某些部位（例如脑VS肝）接受放疗是否更可能引起远隔效应

很多临床试验（100个以上）正在进行当中，寻找这些问题的答案。另外，研究人员希望透过肿瘤微环境研究进一步增加对远隔效应的生物学认识，以求增加这种效应出现的机会。

副作用
除了疗效，别忘记转移性癌症的放疗联合免疫治疗有副作用和不良反应。放疗和任何治疗一样有副作用。

目前的研究显示，患者通常能耐受放疗联合免疫治疗，毒副作用类似于仅接受免疫治疗的患者。

在当今癌症治疗起的作用
要不要主要为了引起远隔效应而实施放疗是目前的争论重点。大多数医生相信放疗联合免疫治疗应留给放疗可能有益者。

毕竟很多问题尚待解答。幸而，同时，对远隔效应的研究也在发展当中，研究方面包括寡转移治疗获益，远端寡转移治疗对治疗结局的改善。

未来：研究和潜在影响
我们还需了解如何利用远隔效应，在这方面，早期研究带来希望。

由于放疗联合免疫治疗实质上可以充当疫苗，日后，远隔效应可能对抗癌疫苗的研发有帮助。还有人希望如此增强抗癌免疫力不仅会对转移性癌症起作用，还会对早期癌症起作用。

有关远隔效应和肿瘤微环境作用的研究也有助研究人员增加对肿瘤生长和进展的生物学认识，或许将来能研发出新药。

小结
我们仍要加深对放疗联合免疫治疗时出现的远隔效应的认识，包括解释它为何会发生的工作机制。希望进一步的研究会提高远隔效应的发生率，让更多人受益。由于癌症的转移灶导致90%的癌症死亡，对转移灶的研究对减少癌症死亡很关键。

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