吉非替尼（Gefitinib）

【时   间】d1-
【药   物】吉非替尼（Gefitinib）
【剂   量】250 mg qd
【溶   剂】
【时   长】
【途   径】口服
【用药前】
【用药后】
【注   意】
【重   复】继续服药
【周期数】直至疾病进展或不可接受毒性
【适应证】表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
【制剂与规格】片剂：250mg
【合理用药要点】
1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局（NMPA）批准的 EGFR 基因检测方法检测到的 EGFR 敏感突变。
2.肿瘤组织和血液均可用于 EGFR 基因突变检测，但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。
3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。
4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。
5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。
6.药物相互作用剂量调整：（1）CYP3A4 强诱导剂：如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至 500mg， 中止强效 CYP3A4 诱导剂给药后 7 天，重新开始吉非替尼250mg 给药。（2）CYP3A4 抑制剂：强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效 CYP3A4 抑制剂合并用药时，应监测不良反应。
※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行 EGFR 突变的组织或血液检测。（本条标准也适用于其他EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）

【参考文献】

国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021 年版）

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【药品名称】：

通用名：吉非替尼片

英文名：Gefitinib Tablet、Iressa、ZD1839

【性状】褐色，椭圆形，双凸面，薄膜衣片；一面印有“IRESSA 250”，另一面光滑。每片含吉非替尼 250mg。

【药理毒理】

1、药物动力学特性

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。

2、药物代谢动力学特性

静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。

3、吸收

口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%（见4.4和4.5节）。

4、分布

在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白结合。

5、代谢

体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol（美多心安，一种CYP2D6酶底物）合用使该组的作用有少量的增高（35%），其实际临床意义尚未估计。

在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用，并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用（体外）。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。

6、清除

吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

7、特殊人群：根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平（Cmaxss，AUC24ss）在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。

8、与处方者有关的临床前安全资料

吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量（30mg/kg/天）时对鼠的胚胎发育无影响，但对于兔子，20mg/kg/天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存（见妊娠和哺乳节）。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度（见妊娠和哺乳节）。非临床（体外）研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程（如QT间期）的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。

【适应症】吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

【用法与用量】

推荐剂量为250mg（1片）每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。（参见“药物代谢动力学特性”部分）

【不良反应】

最常见的药物不良反应（ADRs）为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的ADRs（CTC标准3或4级）。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。

可出现的ADRs总结如下：

非常常见（>10%）消化系统：皮肤及附件：腹泻，主要为轻度（CTC1级），少有中度（CTC2级），个别报道严重腹泻伴脱水者（CTC3级）。恶心，主要为轻度（CTC1级）。皮肤反应，主要为轻或中度（CTCl或2级）多泡状突起的皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。

常见（>1-≤10%）消化系统：代谢和营养：皮肤及附器：全身：眼科：呕吐，主要为轻度或中度（CTC1或2级）。厌食，轻或中度（CTCl或2级）。口腔粘膜炎，多数轻微（CTC1级）。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食引起的脱水。肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高（CTCl或2级）。指甲毒性。脱发、乏力，多为轻度（CTC1级）结膜炎和睑炎，主要为轻度（CTC1级）。

不常见（>0.1-≤1%）血液和淋巴：眼科：呼吸：在服用华法令的一些患者中出现国际正常值（INR）升高及/或出血事件角膜糜烂，可逆，有时伴异常睫毛生长。间质性肺病，常较严重（CTC3-4）级，已有致死性病历的报道。

罕见（>0.01-?.1%）消化系统：胰腺炎。

极罕见（<0.01%）皮肤及附件：过敏反应，包括血管性水肿和风疹。毒性表皮坏死溶解和多型红斑仅有个案报道   *在全球范围的临床研究和上市后应用（仅在日本）中，接受吉非替尼治疗的约66000例患者中，间质性肺病总的发生率在日本以外的患者大约0.3%（包括39000例患者），在日本约为2%（大约27000例患者）。

【禁忌】已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者。

【注意事项】

接受吉非替尼治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡（见可能出现的不良反应节）。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。

已观察到无症状性肝转氨酶升高（见可能出现的不良反应节）。因此，建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重，应考虑停药。

诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂（如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或St John's Wort）合用可降低疗效（见药物相互作用节）。

已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值（INR，International NormalisedRatio）升高及/或出血事件（见可能出现的不良反应节）。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。

能使胃的PH值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效（见药物相互作用节和药物代谢动力学特性节）。

应告诫患者当以下情况加重时即刻就医：

"任何眼部症状

"严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食

这些症状应按临床需要进行处理（见可能出现的不良反应节）。

同时见妊娠和哺乳和对驾驶及操纵机器能力的影响节。

对驾驶及操纵机器能力的影响：

在治疗期间，可出现乏力的症状，这些患者在驾驶或操纵机器时应给与提醒。

【药物相互作用】

体外试验证实吉非替尼通过CYP3A4代谢。

在健康志愿者中将吉非替尼与利福平（已知的强CYP3A4诱导剂）同时给药，吉非替尼的平均AUC降低83%（见警告和预防节）在健康志愿者中将吉非替尼与itraconazole（一种CYP3A4抑制剂）合用，吉非替尼的平均AUC增加80%。由于药物不良反应与剂量及作用时间相关，该结果可能有临床意义。

与能引起胃PH持续升≥5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC减低47%（见警告和预防和药物代谢动力学特性节）

【药物过量】

对于服用过量吉非替尼还没有特异的治疗方法，现在尚不知过量服用的特殊征候。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量。观察到一些不良反应的发生频率和严重程度增加，主要是皮疹和腹泻。对于过量引起的不良反应应给予对症处理；特别是严重腹泻应给与恰当的治疗

【规格】250mg/片。

【贮藏】30℃以下，储存在原包装内。

【有效期】2年。

制剂与规格：片剂：250mg

适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

合理用药要点：

1. 用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的 EGFR 基因检测方法检测到的 EGFR 敏感突变。

2. 肿瘤组织和血液（血浆）均可用于 EGFR 基因突变检测，但组织检测优先。本标准也适用于其他 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。

3. 吉非替尼单药的推荐剂量为 250mg/次，每天一次，口服，空腹或与食物同服，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。

4. 治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。

5. 治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。

6. 用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺病、肝脏毒性和眼部症状的发生。

7. 如确诊药物相关性间质性肺炎，建议永久停用。本条标准也适用于其他 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。

8. 药物相互作用剂量调整：见表 2。

表 2 药物相互作用剂量调整

药物相互作用	剂量调整
CYP3A4 强效诱导剂	如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至 500mg，中断 CYP3A4 强效诱导剂给药后 7 天，重新开始吉非替尼 250mg 给药。
CYP3A4 抑制剂	CYP3A4 强效抑制剂能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与 CYP3A4 强效抑制剂联合使用时，应监测不良反应。

※9.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，

在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行 EGFR 突变的组织或血液检测。本标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 （2024年版）