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1 药品名称 阿法替尼（Afatinib，BIBW-2992，Tovok,吉泰瑞）是德国勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
2 药品性质
CAS Number:439081-18-2
Mol. Formula: C24H25ClFN5O3
Mol. Weight: 485.94
3 剂量和给药方法
BIBW 2992二马来酸盐，淡黄色。BIBW 2992：乳糖=1：4。
BIBW 2992的最低有效剂量是20mg每天，标准剂量为40mg，最大剂量是50mg 每天。
应空腹服用阿法替尼所有剂量至少进食前1小时或后2小时。
与食物同服，阿法替尼的到达最高血药浓度时间延长约1倍，最高血药浓度下降约一倍。
4 细胞毒性数据
5 临床试验结果
5.1已经完成的临床实验
（1）Afatinib (BIBW 2992) QTcF Trial in Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumours
（2）A Phase II Trial of Afatinib(BIBW 2992) in Third-line Treatment for Patients With Stage IIIB/IV Adenocarcinoma of the Lung Harbouring Wild-type Epidermal Growth Factor Receptor[EGFR]
（3）A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) and 2 (HER2) tyrosine kinase in a 2-week on, 2-week off schedule in patients with advanced solid tumours
（4）BIBW 2992 and BSC Versus Placebo and BSC in Non-small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib (LUX-LUNG 1)
（5）BIBW 2992 (Afatinib) With or Without Daily Temozolomide in the Treatment of Patients With Recurrent Malignant Glioma
关于LUX-Lung试验计划 第一项关键性的临床III期研究被称为“LUX-Lung-1研究”，此项研究目的在于考察BIBW2992加上最佳支持治疗（BSC）相较于安慰剂加上BSC在曾经接受过厄洛替尼或吉非替尼的NSCLC患者中的效果。 LUX-Lung-2研究是一项II期临床研究，用以评估BIBW 2992在伴有EGFR突变的NSCLC患者初治治疗或者一线化疗失败患者中的疗效。 在另外两项进行中的全球性III期临床研究LUX-Lung-3和LUX-Lung-6中，针对不同地区的伴有EGFR突变的NSCLC患者，将BIBW2992的有效性和安全性与标准一线化疗进行了比较。 LUX-Lung-5研究是另一项全球性III期临床研究，研究对象是曾经接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者。这也是第一项用于考察先前曾从 BIBW2992单药治疗获益的患者在疾病进展后接受BIBW2992与化疗联合治疗能否进一步获益的III期随机临床研究。
LUX-Lung-8研究是另一项全球性III期临床研究，研究对象是曾经接受过四次含铂化疗的非小肺磷癌患者。
5.2正在进行的临床试验
（1）Trial of BIBW 2992 (Afatinib) + Cetuximab in Non-Small Cell Lung Cancer
（2）BIBW 2992 (Afatinib) Versus Chemotherapy as First Line Treatment in NSCLC With EGFR Mutation
（3）LUX Lung 2 Phase II Single Arm BIBW 2992 "Afatinib" in NSCLC With EGFR Activating Mutations
（4）BIBW 2992 (Afatinib) vs Gemcitabine-cisplatin in 1st Line Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
（5）LUX-Lung 4: BIBW 2992 (Afatinib) Phase I Trial in Advanced Non Small Cell Lung Cancer Patients & Phase II Trial in Non Small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib
（6）LUX-Lung 5: Afatinib Plus Weekly Paclitaxel Versus Investigator's Choice of Single Agent Chemotherapy Following Afatinib Monotherapy in Non-small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib
（7）BIBW 2992 Plus Simvastatin vs. BIBW 2992 in Previously Treated Patients With Advanced Non-adenocarcinomatous NSCLC
（8）LUX-Lung 8: A Phase III Trial of Afatinib (BIBW 2992) Versus Erlotinib for the Treatment of Squamous Cell Lung Cancer After at Least One Prior Platinum Based Chemotherapy
6 临床试验数据
7 不良反应与处理方法
7．1不良反应
阿法替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）78%、皮疹（rash）87%，其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
7.2 处理方法
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
注：易蒙停的使用
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）和水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）。
（4）心脏毒性：阿法替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
辅酶Q10， Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）。辅酶Q10的建议用量：一般人的健康保健剂量，每天30-60毫克；心血管疾病的高危人群，包括高血压患者，每天60-120毫克；已患有心衰竭或缺血（氧）性心脏病的患者，每天可提高至200-400毫克，每天服用60毫克以上时，可分2-3次服用。
（5）胃酸：Ｈ2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁，不能用西咪替丁。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑等。
雷尼替丁：每次150mg，每日2次，早晚饭时服用。法莫替丁：口服，20mg/次，2次／d或睡前1次服20～40mg。
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。
（7）便秘：火龙果。
（8）腹痛：消旋山莨菪片6542。
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散。
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，百多邦、达维邦（环丙沙星）或立思汀（夫西地酸）外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
（11）鼻衄：安络血。
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
（13）厌食：肠胃康(纽崔莱综合消化酵素胶囊)。
（14）体重减轻：速愈素、安素，糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
8 药物相互作用
阿法替尼主要被CYP3A4代谢。
8.1 CYP3A4抑制剂可能增加阿法替尼血浆浓度。
CYP3A4抑制剂包括，但不限于，阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印 地那韦 [indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦 [nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin, TAO]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁，如发生严重不良反应应考虑减低阿法替尼剂量。
其它CYP3A4抑制剂：人参、贯叶连翘、鱼油、姜黄素、黑胡椒等。
常用中药有当归、补骨脂、白芷、岩前胡、福参、秦皮、蛇床子、前胡、陈蒿、长春七、白云花、沙棘、甘草、防风、北沙参、木香、川木香、白术、桑白皮、肉桂等。
（2）CYP3A4诱导剂可能减低阿法替尼血浆浓度。
CYP3A4诱导剂包括利福平[rifampicin]，但不限于利福布丁 [rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精。
9.阿法替尼的药代动力学
阿法替尼的半衰期是33.9小时，口服4小时后到达最高血药浓度，经过8天达到稳定血药浓度。A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) and 2 (HER2) tyrosine kinase in a 2-week on, 2-week off schedule in patients with advanced solid tumours
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