BR19：非小细胞肺癌完全切除术后辅助吉非替尼2年

BR19研究是在北美进行，有EGFR亚组分析但是没有选择性入组，术后吉非替尼2年服药，但60%的患者没有完成，还有安慰剂对照组。

完全切除的非小细胞肺癌患者预后仍不理想，2002年BR19研究启动时，以铂类为基础的术后辅助化疗尚未建立，在前期的几项II期临床研究中，吉非替尼在非小细胞肺癌中显示出较好的疗效。鉴于NSCLC患者术后辅助化疗只获得了轻微的生存改善，而吉非替尼针对晚期NSCLC显示出活性，结合吉非替尼的毒性可以接受以及口服给药的特点，从而进行了本项研究，探究NSCLC术后辅助吉非替尼治疗的疗效。


目的
评估非小细胞肺癌完全切除术后吉非替尼辅助治疗对其生存期的影响。
5  研究设计
·研究条件：由加拿大国立癌症研究所临床试验组（NCIC CTG）与美国国立癌症研究所临床试验单位合作实施。
·研究起止时间：2002.9-2005.4
·研究方法：多中心、前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床试验。
·研究对象：入组标准：年龄大于18周岁；完全切除术后，病理证实IB、II或IIIA期非小细胞肺癌；PS评分0-2分。排除标准：接受肺段切除术或者楔形切除术者；5年内患有其他恶性肿瘤者；混合小细胞或类癌成分的混合型肿瘤；多原发癌；临床症状明显或者未经治疗的眼病或胃肠疾病者；临床症状明显的心功能不全、活动性感染或神经精神障碍。


·评价指标：主要终点指标为总生存期（Overall Survival, OS），次要指标为毒性反应、无病生存期（Disease-free Survival, DFS）等。

6  主要结果
1）DFS和OS：总共入组503例患者，251例随机到吉非替尼组，252例随机到安慰剂组。吉非替尼组中位DFS为4.2年，安慰剂组中位DFS尚未达到，两组之间无统计学差异（HR=1.22；95%CI：0.93-1.61；P=0.15；见图2A）。Cox回归分析显示，吉非替尼为潜在的有害因素（HR=1.27；95% CI：0.96 -1.69；P=0.096）。
吉非替尼组中位OS为5.1年，在安慰剂组中位OS尚未达到，两组之间无统计学差异（HR=1.24; 95%CI：0.94-1.64; P=0.14；见图2B）。Cox回归分析显示，年龄≧65岁（HR=1.42; 95% CI, 1.05-1.91;P=0.02）以及肿瘤≧4cm（HR=1.72; 95% CI:1.28 -2.30; P=0.003)与预后不良相关,而吉非替尼为潜在的有害因素(HR=1.27；95% CI：0.96 -1.69；P=0.097)。

结果显示中位DFS和OS都没有差异。

2）亚组分析：503例患者中，有359例进行了EGFR突变检测，其中344例患者为野生型，只有15例（4%）患者存在EGFR突变。在344例EGFR野生型患者中，吉非替尼组没有DFS（HR=1.28; 95% CI:0.92-1.76; P=0.14）和OS（HR=1.24; 95% CI: 0.90-1.71; P=0.18；见图3）获益；同样，在15例EGFR突变型患者中，也没有看到吉非替尼组在DFS（HR=1.84; 95% CI:0.44-7.73; P=0.40;

3）毒性：相比安慰剂组，吉非替尼组的皮疹、皮肤干燥、腹泻、厌食、恶心发生率更高，但胸痛、肌肉疼痛、呼吸困难的发生率更低。


7  结论
术后辅助吉非替尼治疗不能使非小细胞肺癌患者获益。
术后靶向药物辅助治疗需要高选择一些人群，首先要选EGFR突变人群，第二要选择将近晚期的患者，包括IIIA期。



参考文献：
Goss G D, O'Callaghan C, Lorimer I, et al. Gefitinib Versus Placebo in Completely Resected Non-Small-Cell Lung Cancer: Results of the NCIC CTG BR19 Study. J Clin Oncol, 2013, 31(27):3320-3326.