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在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者中，不考虑PD-L1表达与否，与标准化疗相比，nivolumab联合Ipilimumab一线治疗晚期NSCLC显著延长TMB(tumor mutation burden)高表达患者（>10个突变/兆碱基，mut/mb）的PFS(1年PFS率：43%对13%，HR0.58)。该研究进一步证实驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的一线治疗去化疗(Chemo-free)的可能性。
【题目】[CheckMate 227]nivolumab联合低剂量ipilimumab或nivolumab联合化疗或单纯化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌
【背景】
【方案】
（第1b部分）既往没有接受过系统治疗、PD-L1<1%、没有已知的EGFR/ALK敏感突变的IV期或复发的NSCLC患者（n=550）按1:1:1比例随机分配至nivo+ipi、nivo+化疗或单纯化疗组。患者接受2年治疗或直至疾病进展或毒性不可耐受。探索性次要研究终点为PD-L1<1%人群中nivo+化疗对比单纯化疗的无进展生存期（PFS）。PFS是该研究第 1b部分nivolumab联合化疗的次要研究终点。
CheckMate-227是一项开放性III期临床研究，评估了基于nivolumab的治疗方案与含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括鳞癌和非鳞癌患者）一线治疗的疗效和安全性。
该研究共分为下列3个部分：
1a部分：在PD-L1表达的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效；
1b部分：在不表达PD-L1的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效；
第2部分：在不考虑PD-L1或肿瘤突变负荷（TMB）状态的患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效。
研究第一部分在评估nivolumab联合低剂量ipilimumab（与化疗比较）时共有两个主要终点：一个是PD-L1表达的肿瘤患者的总生存（OS，在1a部分评估），另一个主要终点是高肿瘤突变负荷（TMB ≥10个突变/Mb，无论PD-L1表达状态如何）患者的无进展生存期（PFS，在1a和1b部分评估）。
在本研究的1b部分，患者按照1:1:1随机分为三组：nivolumab（3mg/kg每两周给药）联合低剂量ipilimumab（1 mg/kg，每6周给药）组（n=187）；nivolumab (360mg每三周给药)联合基于组织学类型选择的含铂双药化疗，加nivolumab单药维持治疗组（n=177）；基于组织学类型选择的含铂双药化疗组（每3周，总共不超过4个周期，n=186）。在研究中使用经过验证的FoundationOneCDx检测TMB。
第2部分的主要研究终点是OS。
【资料和方法】
【结果】
在PD-L1<1%患者中，与化疗（n=186）相比，nivolumab联合化疗（n=177）能够延长无进展生存期（PFS）（5.6个月 vs 4.7个月）（HR0.74; 95% CI: 0.58 - 0.94）。两组患者的1年PFS率分别为26%和14%。各亚组也均观察到PFS的获益，尤其在以组织学分层的亚组分析中。相比鳞癌患者（HR=0.92），非鳞NSCLC患者获益更多（HR=0.68）。
在对高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb）且PD-L1<1%的患者进行探索性分析时，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=38）的一年PFS率为45%，nivolumab联合化疗组（n=43）为27%，化疗组（n=48）为8%。nivo+化疗相比单纯化疗增加PFS获益（6.2个月 vs 5.3个月），nivo+ipi组的PFS最长（7.7个月）。对于TMB≥10 个突变/Mb的患者，两种免疫治疗药物联合的疗效优于单纯化疗。nivolumab联合ipilimumab对于TMB高的患者疗效最佳，其疗效优于nivolumab联合化疗和传统化疗。在低肿瘤突变负荷（TMB<10 个突变/Mb）且PD-L1<1%的患者中，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=52）和nivolumab联合化疗组（n=54）的一年PFS率均为18%，化疗组（n=59）为16%，免疫治疗无优势。nivo+化疗和化疗组的PFS均为4.7个月，nivo+ipi组仅为3.1个月。
从症状恶化时间上看，与化疗相比，IO联合IO治疗显著延迟患者症状恶化时间（NR vs 6.3个月）；同时，IO联合IO治疗在早期能够持久改善患者的症状和减轻症状负荷。
相比nivo+化疗组，nivo+ipi组的3~4度不良反应更少。nivo+化疗组和单纯化疗组分别有13%和14%的患者因任何相关不良事件导致治疗终止。与nivo+ipi组（n=25）和单纯化疗组（n=35）相比，nivo+化疗组（n=52）的患者出现更多3~4度不良反应。
接受nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗的患者，有25%出现了3~4级治疗相关不良事件（TRAEs），nivolumab联合化疗组为52%，化疗组为35%。nivolumab联合低剂量ipilimumab组最常见的3~4级TRAEs为：肝损害（8%），胃肠道反应（3%），内分泌紊乱（3%），皮肤问题（3%），腹泻（2%），贫血（2%），疲劳（1%），乏力（1%）和恶心（1%）。nivolumab联合化疗组最常见的3-4级TRAEs为：贫血（17%），中性粒细胞减少（12%），白细胞计数减少（10%），疲劳（5%），肝损害（3%），食欲下降（2%），恶心（2%），胃肠道反应（2%），腹泻（1%），皮肤问题（1%）和内分泌紊乱（0.6%）。
CheckMate-227及CheckMate-9LA研究是关于双免疫联合治疗的研究，结果显示接受双免疫联合一线治疗PD-L1≥1%的Ⅳ期或复发性NSCLC患者6年OS率为22%，15%患者完全缓解（complete response，CR）率或部分缓解（partial response，PR）率≥80%，6年OS率可达59%，PD-L1＜1%患者同样表现出优于传统化疗的OS获益。CheckMate-9LA[7]的4年OS随访数据表明，与化疗相比，双免疫联合治疗＋化疗为转移性NSCLC带来的生存获益生存获益不受PD-L1表达水平和组织类型限制，中位OS分别为11个月和15.8个月。
【结论】
高肿瘤突变负荷（TMB）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，无论PD-L1 表达水平如何，一线Nivolumab 联合Ipilimumab 较单纯化疗均有显著无进展生存期（PFS）获益及客观缓解率（ORR）优势，TMB 可作为新型免疫疗法优势人群筛选标志物。
【评论】
这项研究发现，相比鳞癌患者，非鳞NSCLC组织学类型的获益患者更多，或获益程度最大。
本试验进一步验证了Nivolumab联合Ipilimumab 治疗NSCLC 的获益，及TMB 作为获益人群筛选生物标志物的作用。TMB 反映了肿瘤细胞所携带的体细胞突变总数，高TMB 的肿瘤细胞一般具有较高的新抗原水平，被认为可帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T 细胞的活化增生和抗肿瘤效应。TMB 可帮助预测患者对免疫疗法的反应，CheckMate - 568 研究显示高TMB 患者的ORR 较高。研究者表示，这一能改变临床实践的研究奠定了高TMB 的NSCLC 患者中Nivolumab 联合Ipilimumab 一线治疗的地位，同时证实TMB 是初治晚期NSCLC 患者应用双免疫联合治疗的重要的可靠的独立生物标志物，初诊患者应接受TMB 检测。
【相似研究】
【存在的问题】
CheckMate-227 是晚期NSCLC 一线治疗中首个且随访时间最长的双免疫联合研究。研究结果显示，对于PD-L1 ≥ 1% 的患者，纳武利尤单抗联合伊匹单抗较化疗组显著延长了中位OS（17.1个月 vs. 14.9 个月；HR=0.79，95%CI 0.67~0.93）， 双免疫治疗组3 年生存率达到了33%，而化疗组为22%。对于PD-L1 ＜ 1% 的患者，与化疗组相比， 双免疫治疗组的OS 也展现出获益（17.2 个月vs. 12.2 个月；HR=0.64， 95%CI0.51~0.81）， 双免疫治疗组3 年生存率也达到了34%，证实了无论PD-L1 表达如何，双免疫联合治疗都比现有的传统化疗要好。基于此，2020 年5 月，FDA 批准纳武利尤单抗联合伊匹单抗一线治疗转移性NSCLC 成人患者。
【参考文献】
- N Engl J Med.2018 年4 月16 在线版 doi: 10.1056/NEJMoa1801946; 2018 年AACR 大会. 摘要号CT077
- Borghaei H, et al. Abstract 9001. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2018; Chicago.
- RAMALINGAM S S, CIULEANU T E, BERNABE CARO R, et al. Six-year survival and health-related quality of lifeoutcomes with first-line nivolumab plus ipilimumab inpatients with metastatic NSCLC from CheckMate227[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(Suppl 11):S76-S77
- CARBONE D P, CIULEANU T E, SCHENKER M, et al. First-line (1L) nivolumab (N)+ ipilimumab (I)+ chemotherapy (C) vs C alone in patients (pts) with metastatic NSCLC (mNSCLC) from CheckMate 9LA: 4-y clinical update and outcomes by tumor histologic subtype (THS)[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(Suppl 17):LBA9023-LBA9023.
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