肿瘤免疫治疗标志物有哪些？有何价值？

PD-L1 检测能否预测免疫治疗疗效？

PD-L1 检测对于非小细胞肺癌免疫治疗的预测有一定的有效性。

PD-L1 检测的异质性是目前一个重要问题，不同检测 PD-L1 表达的抗体、不同的检测平台、不同的评估体系都有其不同的阳性临界值，难以形成一个一致的标准去衡量肿瘤细胞 PD-L1 的表达。

检测 PD-L1 表达的抗体 22C3、28-8、SP263 在检测率上有高度的一致性。


TMB 高是否提示免疫治疗疗效好？

2017 年 Genome Medicine 发表一项关于 10 万例肿瘤基因标本的研究 。发现全部肿瘤人群中 TMB 的平均值是 3.6 mut /Mb，如果以 20 mut /Mb 作为 TMB 高低的分界线，则有 20 个癌种超过 10% 的病人属于 TMB 高，提示可能对 PD-1 抑制剂敏感。

通常来说突变越多，则 TMB 越高，则更容易对免疫治疗发生响应。TMB 是评估 NSCLC 免疫抑制疗效的指标之一。但部分低 TMB 患者也能对免疫治疗产生应答，高 TMB 患者也未必表现很好的免疫治疗疗效，这取决于HLA 分型。

HLA 多样性越多，尤其是超亚型 HLA-B44 越多，能提呈新抗原的种类越多，免疫药物疗效越好。

但另有研究证实在 NSCLC 患者中，相比 HLA 无杂合子突变患者，克隆性 HLA 杂合子缺失的患者其突变水平更高，肿瘤细胞亚克隆表现也更明显，虽然其 TMB 水平表现更高，但是其免疫治疗却无效。

表明 TMB 预测免疫治疗疗效尚存在一定局限性，仍需更多的研究证实。


MSI 与疗效预测

MSI（MSIL 和 MSH）与恶性肿瘤的预后、疗效预测密切相关。
2017 年 5 月美国 FDA 批准凡带有 MSI-H 或 dMMR 变异的实体瘤患者，无关肿瘤原发部位及组织类型，都可以采用 pembrolizumab （PD-1 抗体）进行治疗。

尽管在实体瘤的发生发展中 MSI-H/dMMR 发挥着关键作用，但 MSI-H 在肺癌中的发生率很低，2016 年 ASCO 上报道仅为 0.4%～0.8%，因此 MSI-H/dMMR 对肺癌免疫治疗疗效的预测价值有待考证。

带有 MSI-H 与 dMMR 异常的肿瘤分布相当广泛，可出现在结直肠、子宫内膜等多个部位。MSI-H 比例高的肿瘤有子宫内膜癌、肠腺癌、胃腺癌，NSCLC 患者 MSI-H 的比例极低。

绝大多数 MSI 不稳定的患者，TMB 都是高的；但是 TMB 高的患者，并不一定都是 MSI 不稳定的，还有相当一部分病人是 MSI 稳定型的。

Genome Medicine 的 10 万例病例研究显示：MSI-H 的患者中，97% 的患者 TMB ≥ 10mut/Mb，83% 的患者 TMB ≥ 20mut/Mb。但是，反过来，只有 16% 的 TMB 高的患者被归类为 MSI-H。

这两种表型的共同出现高度依赖于癌症类型，在胃肠癌、十二指肠癌和小肠癌中肠腺癌，MSI-H 和高 TMB 几乎总是同时发生，而在黑色素瘤、鳞状细胞癌和肺癌中，高 TMB 相当常见，但 MSI-H 非常罕见。

对于不少癌种，如果单独只测 MSI，很可能结果是阴性的；但是，这些患者的 TMB 是升高的，提示可以使用 PD-1 抑制剂进行治疗，如果不进行 TMB 检测，这部分患者可能就会失去免疫治疗的机会。


总结

（1）PD-L1 具有一定预测性，但仅针对抗 PD1/PD-L1 治疗；
（2）TMB 在多项大型临床试验中被证实与免疫治疗疗效相关，与 PD-L1 的检测可互补，但目前 TMB 预测仍存在特异性不足及局限性，需更多前瞻性研究验证；
（3）MSI-H/dMMR 在实体瘤中发挥着关键作用，但对肺癌免疫治疗疗效的预测价值有待考证。

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【参考文献】
一文教你看懂肿瘤免疫治疗标志物

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