【中国医学论坛报】吉非替尼(易瑞沙)——晚期肺癌靶向治疗值得书写的精彩

                                          文/广东省人民医院  吴一龙
    据统计，全世界每年有超过100万非小细胞肺癌（NSCLC）患者，晚期肺癌患者化疗仅能有限延长生存。21世纪已经进入肿瘤靶向治疗时代，分子靶向药物被寄予厚望。由于人类上皮细胞系肿瘤都有表皮生长因子受体（EGFR）家族的功能激活，因此EGFR是第一个进行研究的分子靶点。EGFR属于跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)家族，RTK的激活可导致受体酪氨酸残基自身磷酸化，提供持续分裂信号到细胞内，引起细胞增殖、分化。EGFR在恶性肿瘤中呈高表达，对于肿瘤细胞的生长和转移有重要作用。

    新型靶向药物吉非替尼能够与EGFR细胞内的ATP结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。

    2003年，吉非替尼被美国FDA批准作为NSCLC三线治疗药物，治疗既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为第一个应用于肺癌的靶向药物。之后亚洲多个国家批准吉非替尼作为NSCLC二线或三线治疗药物。吉非替尼于2005年在中国上市，注册临床研究显示，在159例中国患者中客观缓解率为27%，疾病控制率为54.1%，患者1年生存率为44%，中位生存期为10个月。《2007年中国版NSCLC临床实践指南》推荐吉非替尼用于NSCLC二、三线治疗。

    作为第一种应用于NSCLC的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，吉非替尼对于肺癌临床和基础研究有重要影响，通过吉非替尼的研究揭示了人种的药物基因组学差异，因而使得肺癌的个体化治疗成为可能，其在敏感患者中的生存获益使肺癌有望成为慢性疾病。

    1、揭示人种药物基因组学差异，促进基础研究发展
    吉非替尼生存评估研究（ISEL研究）是一项大型随机安慰剂对照多中心Ⅲ期临床试验，该研究亚组分析显示，在亚洲患者(342例)中，吉非替尼组和安慰剂组的中位生存期分别为9.5个月和5.5个月，中位治疗失败时间分别为4.4个月和2.2个月，均有统计学显著差异。另外，不吸烟患者使用吉非替尼治疗较安慰剂组生存期延长(HR=0.67,95% CI:0.49~0.91)，亚裔患者吉非替尼治疗也有生存获益。BR.21试验也显示，不吸烟、亚裔和腺癌是生存期延长的独立预测指标。

    在日本患者中的临床研究显示，吉非替尼在超过半数的患者中可显著缩小肿瘤或使肿瘤稳定，在约半数的患者中可改善与肺癌相关的症状。来自中国台湾、韩国、新加坡已发表的资料也表明，接受吉非替尼治疗的亚裔人群整体生存和缓解率要明显优于西方人群。

    为什么欧美患者和东亚患者之间存在对吉非替尼疗效的差异，这是偶然因素还是必然现象？在这些临床事实后面隐藏着怎样的秘密？美国哈佛大学Lynch等研究了吉非替尼敏感性的分子机制，通过对EGFR有反应、无反应及未接受过吉非替尼治疗患者的EGFR基因进行测序分析发现，9例吉非替尼有反应的肺癌患者有8例发生体细胞EGFR酪氨酸激酶结构域突变，这些患者大部分为腺癌、非吸烟者、女性。

    研究表明，最常见的EGFR基因突变是外显子19缺失突变(45%~50%)及外显子21的替换突变(35%~45%)。在非选择的NSCLC患者中,白种人有5%~15%突变,而东亚人的突变率为25%~35%。吴一龙等所做的中国大陆肺癌人群EGFR突变的荟萃分析显示，总体突变率为30%，但在女性肺癌、非吸烟肺癌、肺腺癌中，EGFR突变率达44%左右。正是这种基因突变率的差异，导致了吉非替尼在不同人种肺癌中疗效的差异。

    由此，不同人种肺癌药物基因组学的差异，成了一个全球重要的研究热点，也使中国的转化性研究迅速融入国际潮流，同时也告知我们，西方通过临床试验所得出的临床证据，不一定适合东亚人群。每一个新出现的靶向药物，都必须同时拥有东西方人群的使用数据才显完善。

    然而，如果是拥有同样的基因突变，则不管是高加索人还是东亚人，吉非替尼的疗效基本是一致的，均可达到70%左右。已有文献显示，在经选择的不同人种中的一线治疗显示，日本人21外显子突变者客观有效率为86%，19外显子突变者为67%，西班牙人则分别为67%和95%。

    2、选择敏感患者,推动肺癌个体化治疗
    美国31例初治的经EGFR基因突变筛选病例接受吉非替尼250 mg/d治疗，其中19外显子突变者客观有效率为59%，21外显子突变者客观有效率为78%(P=0.4)。在中国6个中心对506例患者进行的荟萃分析显示，肺腺癌患者EGFR突变率为44.1%，非腺癌突变率则为8.9%，非吸烟者和吸烟者突变率分别为43.3%和15.3%，女性和男性分别为42.7%和22.8%。在IDEAL研究中,EGFR突变患者使用吉非替尼治疗的缓解率为46%，显著高于野生型(10%,P=0.005)。

    前瞻性Ⅱ期研究iTARGET报道，在34例EGFR突变患者中一线使用吉非替尼治疗有效率达到55%，无疾病生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别达11.4个月和20.8个月。几项使用EGFR-TKI治疗EGFR突变肺癌患者的前瞻性临床研究显示，肺癌患者的有效率在62%~75%，至疾病进展时间(TTP)为8.2~9.7个月。显然,吉非替尼对这种经过选择的肺癌患者的治疗效果，已远远超过了传统的细胞毒化疗的疗效。

    EGFR突变患者使用吉非替尼治疗疗效显著优于未突变患者，这使得肺癌个体化治疗成为可能。对于EGFR突变活化的患者，既往治疗失效后吉非替尼的治疗能够快速产生反应，提示这些患者更早应用可能更为有效。

    3、改善NSCLC患者生存，使肺癌有可能成为一种慢性疾病
    2006年，Park等回顾日本、韩国和中国大陆和台湾地区文献显示，大部分研究中吉非替尼治疗后肿瘤客观缓解率>25%，疾病控制率>60%，中位生存时间>6个月，中位TTP>3个月。吉非替尼单药在亚洲临床应用报告显示，其一线治疗有效率为25.7%~69%，疾病控制率为50%~80%，中位生存期为8.4~16.0个月，1年生存率为36.2%~73%。

    INTEREST研究是第一项在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKI与标准化疗头对头比较的全球Ⅲ期临床研究，该研究入组1466例患者，其中亚裔患者323例。吉非替尼组与多西他赛组的客观缓解率分别为9.1%和7.6%，PFS分别为2.2个月和2.7个月，中位生存期分别为7.6个月和8.0个月，1年生存率分别为32%和34%。INTEREST研究在OS上达到主要终点，证明在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中，EGFR-TKI和标准化疗多西他赛疗效相当，而吉非替尼具有安全性和生活质量较好的优势。

    一项研究分析了115例NSCLC患者使用吉非替尼治疗的疗效，表明临床有效率(CR+PR)为43.4%，疾病控制率(CR+PR+SD)为70.4%，患者1年生存率达41.7%，2年生存率21.5%，3年生存率也有12.3%。亚洲治疗经验表明，吉非替尼在亚裔人群NSCLC二线和三线治疗中均显示生存期优势。体质虚弱或脑转移患者以及优势人群可将吉非替尼作为一线治疗。对于体力状态评分较好的晚期NSCLC患者，目前的一线标准治疗为含铂两药方案。二线标准治疗为化疗和靶向治疗包括EGFR-TKI如吉非替尼。当我们拥有了对晚期NSCLC治疗后的3年生存率时，我们便可以将肺癌当成慢性病来看待了。

    吉非替尼对中国肺癌临床和基础具有里程碑式影响，自问世以来，更多NSCLC患者有了新的治疗选择。而中国的临床肿瘤学医生，也有了更多的机会站立在世界的学术舞台上。