马上注册，阅读更多内容，享用更多功能！
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册 
×
Vivian 微 lin 肺癌前沿
治愈癌症（如果可以治愈的话）只有两种手段：手术切除肿瘤或用放射线烧灼--在灼热射线与冰冷刀具之间做出选择。 放射治疗作为根治性的局部治疗手段为一部分没有手术机会的局部晚期恶性肿瘤患者提供了“可治愈”的机会。
在一种特殊的“转移状态”疾病中，这一治疗手段同样发挥着巨大的治疗价值。
Weichselbaum and Hellman 在1995年提出有关“肿瘤转移是一系列不同阶段的连续集”的假设，尽管有些恶性疾病在诊断时处于“局限阶段”，有一些已经发生了系统的广泛转移，一部分的疾病状态会落在这两极象限之间。 基于对转移性肿瘤的这种新的认识，对已经发生数量有限的转移的肿瘤病例，寄希望于“根治性的治疗策略”似乎是合理的，因为这种疾病状态的转归预后已经不再将长期生存的可能性和治愈的可能关在门外。 Weichselbaum RR, Hellman S: Oligometastases revisited. Nat Rev Clin Oncol 8:378-382, 2011 Hellman S, Weichselbaum RR: Oligometastases. J Clin Oncol 13:8-10, 1995
将寡转移病灶出现的不同时间，将这种中间状态分为两种，synchronous --在原发病灶初始诊断时，即存在数量 有限的转移病灶；代表性研究有2016年发表在Lancet Onco上的Oli-GOMEZ；Metachronous--原发病灶经治疗后得以控制，出现新的数量有限的转移病灶, 代表性研究有2019年发表在Lancet上的SABR-COMET trial。
局部治疗在晚期NSCLC 中的应用：2016年Lancet onco发表了来了MDACC 的一项II期随机对照研究，提示，对于转移灶≤3个的晚期NSCLC，在一线治疗疾病有效控制的患者中，局部治疗联合/不联合维持治疗对比单纯维持治疗能够提高PFS （11.9m vs 3.9m），HR 0.35.
NRG-LU002: Maintenance Systemic Therapy Versus Local Consolidative Therapy (LCT) Plus Maintenance Systemic Therapy For Limited Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Randomized Phase II/III Trial Principal Investigator: Puneeth Iyengar, MD, PhD
SARON是一项在晚期寡转移NSCLC立体策略消融放疗(SABR)和常规放射治疗(RT) 联合系统化疗的疗效和安全性的III期验证性随机对照研究。
目前对这组患者的治疗是含铂两药化疗。有足够的证据表明SABR的安全,它对局部控制的影响和对整体生存的可能影响。本试验将进一步研究整体生存、PFS和局部控制,以及毒性、可行性、患者报告结果和健康资源消耗。
在携带有驱动基因的NSCLC中，对局部治疗（放疗）与靶向药物（系统治疗）的联合探索已具有较长的历史。在2019年WCLC大会上，一项来自中国华中科技大学同济医学院同济医院研究者的研究入选大会highlights 放疗部分讲题。
SABR-COMET是一项随机对照Phase II研究，将99例多种实体瘤寡转移病例（转移数量1-5个）2:1分组到SOC 或SOC 联合SABR。主要终点为OS，次要终点为PFS及患者生活质量。
2019年此项研究在Lancet（IF 60）上发表了随访25个月的结果，提示SABR能够显著提高oligometastatic晚期实体瘤的OS （41m vs 28m， HR 0.53）。学界对该结果报以极高的赞誉。 2020年，来自同一个研究的51个随访结果，再一次登上了顶级学术期刊，JCO （IF 32.956），再一次证实这一治疗模式能够提高OS 获益 ，5年生存率从17.3%提高到42.3%. 待插入图片 有学者在nature review 上发表comment时称，SABR-COMET研究人员应该受到赞扬，因为他们认识到随机数据对这个疾病状态的重要性，并采取了大胆的步骤，将OS 设置为研究终点。但不可否认的是，由于在设计这个针对广泛的肿瘤类型进行筛选的方案时，采用了α 0.2，power 80%，导致样本量非常有限。 幸运的是，许多前瞻性的研究者已经将他们的概念推进到III期临床试验的设计中，如肺癌NRG LU002 (NCT03137771)，乳腺癌 NRG LU002 (NCT03137771)，CORE trial(NCT02759783) 囊括了 前列腺癌，乳腺癌和非小细胞肺癌。如果结果是积极的，这将有可能彻底改变传统的肿瘤学实践。当然还有两项SABR-COMET III期研究。
在PACIFIC 研究之后， 放射治疗与免疫检查点抑制剂协同作用在局部晚期非小细胞肺癌中得到了充分的验证，掀起了一股“放疗免疫联合的热潮”。
2017年发表在JCO 上的一项多种肿瘤类型中进行的Phase I 研究，在多转移灶SBRT照射随后pembrolizumab单药治疗（required with at least two tumors ranging from 0.25 mL to 65 mL that were amenable to SBRT ）
，对SBRT或pembrolizumab单药治疗的毒性发生率相似，接受或未接受照射的转移灶都表现出客观的RR率（缓解率），总体RR 13%.且耐受性良好，DLT仅为10%。研究中观察到的毒性，主要发生在受照射部位，较难区分这些毒性是单纯由放疗引起的还是由放疗和免疫联合治疗引起的。
对于初始治疗即伴有寡转移或经系统治疗后发生寡进展的NSCLC（M≤4）进行局部治疗（包括同步放化疗，手术，SBRT或其他形式的干预治疗）。 Bauml JM, Mick R, Ciunci C, et al. Pembrolizumab after completion of locally ablative therapy for oligometastatic non–small cell lung cancer: a phase 2 trial [published online July 11, 2019]. JAMA Oncol
在一线化疗失败后的人群用SBRT后（3*8Gy）照射单个病灶后（入组患者至少有2个分离的病灶）用pembrolizumab单药治疗，检验该模式是否可以将ORR 提高从20%提高到50%
结果：ORR 36% vs 18% （failed），但是柳暗花明，PFS 6.6m vs 1.9m ，OS 15.9m vs 7.6m
尽管没有达到预设的ORR 统计学终点，但上图的PFS 曲线与OS 曲线的趋势，仍然可以看到放疗和免疫治疗联合的模式带来了可观的“有意义的临床获益”。
2020年10月，来自山东省肿瘤的研究者陈大卫结合荷兰国立癌症中心NKI- PembroRT (Jama oncol. 2019） 和美国MD安德森的两项研究（NCT02492568和NCT02444741）汇总分析，发现对于晚期转移性NSCLC，在免疫检查点单药pembro的基础上联合放疗（pembroRT- 单病灶照射， MDACC-最多照射4个病灶）能够先出提高放射野外的肿瘤缓解率 （out-of-field/远隔， abscopal response rate）ARR， 41.7% vs 19.7%， Odd ration 2.96，p=0.0039. 并且能够显著延长 中位无疾病进展时间 9.9 m vs 4.4 m， HR 0.67，P=0.045， 延长OS ， 19.2m vs 8.7m， HR 0.67， p=0.0004。
该合并分析中的两项研究由于样本量所限，单独都有没足够的统计效力来验证这种在晚期NSCLC （超过70%接受过一线化疗）中验证免疫检查点单药联合放疗能否带来有意义的临床结局改善，合并分析弥补了这种缺陷，证实了在免疫治疗时代，将局部干预（放疗）加入到新的标准方案中，同样能够进一步提高疗效。
不仅如此，尽管受限于仍然有限的样本量，但在这个合并分析的亚组中仍然看到很多有趣的现象 ： 1. 联合方案提高疗效不受PD-L1表达状态的限制； 2 .MDACC的队列中的联合方案中，医生可以根据肿瘤的大小，位置等因素自由裁量决定选择的放疗剂量和分割方案，在 50Gy/4 f 和24Gy/ 3f组中均观察到比传统分割方案（45Gy/15f）更高的ARR（放疗野外的肿瘤缓解率） 3 不同于pembroRT，在 50Gy/4 f 组中有4例/16例接受了多病灶照射，这些病人似乎具有更好的临床转归。 4传统分割方案（45Gy/15f）在接受放疗后淋巴细胞计数明显减少 ，可能提示这种分割方式对免疫细胞具有更大的杀伤作用。
言而总之，尽管此项研究并不能完全提示放疗免疫联合的最佳放疗剂量，放疗干预时机，放射部位的选择，但是这一假设为将来可能开展的大型III期临床研究提供了很好的提示。
在“太平洋”限期局限晚期NSCLC CPI联合放疗的狂潮之后，将灼热射线与免疫检查点抑制剂进行组合，进一步实现“治愈”理想的热情高涨到了全新的高度，为了探索这一联合机制的潜在临床获益和可能增加的风险，需要更多系统的临床研究和转化研究，才能让放疗射线的光热与免疫治疗的协同效能放射出璀璨的荧光。
| 
