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HER2 (人表皮生长因子受体2)基因，也称为ERBB2、neu，位于第17号染色体(17q21)的长臂上，被认为是原癌基因。
HER2是ERBB/HER家族中的一种跨膜酪氨酸激酶受体，可形成同源或异源二聚体而活化；通过细胞内通路(PI3K/Akt和MAPK)启动信号转导，促进肿瘤细胞的生长增殖、活化、侵袭和转移等。HER2突变被认为是NSCLC（主要是肺腺癌）的关键致癌驱动。
HER信号在肿瘤发生发展中的作用机制
一、HER2基因三种类型
在肺腺癌中，HER2异常分为3个不同的类型：HER2突变(2~4%)、HER2扩增(10~20%)和HER2蛋白过表达(6~35%)。
HER2基因三种类型的发生相对独立，对HER2变异NSCLC的精准治疗提出新的挑战。
HER2 突变NSCLC亟需新型精准治疗以提升患者临床获益。
一些系统性综述和回顾性研究表明，HER2过表达可能与较差的生存预后相关。
（一）HER2突变（1-4%）
- 腺癌或腺鳞癌、非吸烟、女性中多见
- 预后不良危险因素：脑转移风险高，OS更短
- 47%HER2突变NSCLC患者在诊断和治疗期间治疗发生脑转移，并可显著缩短患者OS（2.5年 vs 1.2年，P＜0.001）3,4
- 既往化疗、免疫治疗、非选择性TKI等疗效欠佳，存在巨大未满足需求：化疗（mPFS 5.1个月 mOS 11.5个月）、免疫治疗（mPFS 2.2个月）。
（二）HER2扩增（2-20%)
- 更多见于男性及吸烟者
- 预后价值不明确，介导耐药及应答不佳
- 为EGFR-TKI已知的获得性耐药机制
- 与单克隆抗体、免疫治疗等应答不佳相关
（三）HER2蛋白过表达（2-35%）
- NSCLC中临床特征不甚明确
- 可能与较差的生存预后相关
- 系统性综述和回顾性研究表明，HER2过表达可能与较差的生存预后相关，如曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗疗效有限
二、HER2突变类型与结构
（一）突变分布：
约80%为酪氨酸激酶结构域（TKD）突变，其中20号外显子插入（最常见为A775_G776insYVMA/Y772_A775dup）为主。约20%为非TKD突变（如胞外结构域S310F）。
（二）临床意义：
不同突变位点对靶向治疗（TKI/ADC）的敏感性存在差异，提示精准治疗的必要性。
NSCLC真实世界HER2 20号外显子插入突变的频率[Li Yang. 2022]
NSCLC中HER2突变的类型 (n=177)[Robichaux JP. 2019]
中国NSCLC患者HER2突变的类型 (n=686)[Fan Xu. 2022]
参考文献
- Galogre M et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Jun;186:103997.
- HER-2 变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（ 2025版 ）
- Trillo Aliaga P et al. Molecules . 2025 Jun 18;30(12):2645.
- Ferrari G et al. Cancers (Basel) . 2024 May 26;16(11):2018.
- Zhao J, Xia Y. JCO Precis Oncol. 2020;4:411-425.
- Nützinger J, et al. Lung Cancer. 2023 Sep 28;186:107385.
- Robichaux JP, et al. Cancer Cell. 2019;36(4):444-57.e7.
- Fan Xu, et al. Molecular characteristics of ERBB2-activating mutations in Chinese patients with NSCLC. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8546)
- Li Yang, et al. Real-world frequency of non-small cell lung cancer with ERBB2 exon 20 insertion (Exon20ins) mutations by site of insertion. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr e15026)
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