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编译：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 周楚瑜/彭丽珊/钟文昭；广东省人民医院病理科 崔倩/张庆玲
PD-1/PD-L1 抑制剂已广泛用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。免疫化疗可增强抗原暴露并加强免疫介导的肿瘤细胞杀伤作用。其协同效应在新辅助治疗中同样出色。CheckMate816研究显示，新辅助免疫化疗可提高病理学完全缓解（pCR）率并改善生存，并被纳入临床指南。 SMARCA4 是 SWI/SNF 染色质重塑复合体的核心亚基，调控染色质可及性并参与转录调控，被认为是一种抑癌基因。约 5–10% 的 NSCLC 患者存在 SMARCA4 突变，其通常提示较差预后。尽管与其他治疗相比，免疫治疗可改善 SMARCA4 发生改变的 NSCLC 的生存，但在转移性 NSCLC 中，SMARCA4 仍是免疫治疗一线疗效的不良预后因素，并与“免疫冷”肿瘤相关。然而，SMARCA4 在可切除 NSCLC 尤其是在新辅助免疫化疗背景下的影响仍不明确。 广东省人民医院肺外科、广东省肺癌研究所钟文昭团队和广东省人民医院病理科张庆玲团队发表在Journal of Thoracic Oncology上的研究，描述了可切除SMARCA4 突变 NSCLC 患者接受新辅助免疫化疗的临床特征、疗效与预后规律，并在TCGA的LUAD 数据集中进行了验证，同时探索了潜在的生物学机制。
研究亮点： 1. 29名接受新辅助免疫化疗的SMARCA4突变患者中，pCR率为51.7% 2. 与腺癌相比，SMARCA4突变患者中鳞癌的pCR率更高（83.3% vs 28.6%，p=0.045） 3. 同时存在KRAS/KEAP1突变、KRAS/STK11突变或KRAS/KEAP1/STK11三重突变的患者，均在治疗后出现了不同程度的复发
主要结果： 在广东省人民医院筛选了362例未经治疗的SMARCA4突变NSCLC患者。那些接受初始手术的患者（n=114）及接受其他系统治疗（如TKI、单纯化疗）患者（n=80）未被纳入。接受转移性疾病免疫治疗的患者（n=110）或局部晚期不可切除疾病患者（n=26，其中4例在治疗后进行了手术）也被排除。在新辅助治疗前未发现SMARCA4突变的患者亦被排除（n=1）。新辅助队列中有2例患者被排除（新辅助治疗期间失访，n=1；新辅助治疗期间因心肌梗死死亡，n=1）。本研究回顾性收集了共29例患者，收集了患者的临床病理、基因组及结局信息用于分析。 所有患者均接受了新辅助免疫化疗。在免疫治疗方面，44.8%的患者使用了纳武利尤单抗，31.0%使用了替雷利珠单抗，其余患者分别使用信迪利单抗、 帕博利珠单抗或特瑞普利单抗。化疗方案以紫杉醇联合卡铂为主，占72.4%；其他方案包括培美曲塞联合卡铂、培美曲塞联合顺铂以及紫杉醇联合顺铂。此外，1例患者联合使用了安罗替尼；另有1例患者在完成1个周期免疫化疗后，后续2个周期加用了贝伐单抗。3例患者因出现IV级骨髓抑制或甲状腺功能亢进仅完成了2个周期治疗。
表1 患者临床特征 患者均为男性，中位年龄为61.6岁且大部分患者具有吸烟史。TP53是最常见的共突变基因（89.6%），KRAS、KEAP1与STK11突变的发生率分别为31.0%、37.9%和20.7%。接受新辅助免疫治疗后，客观缓解率为70.4%；总体pCR为51.7%，不同病理亚型间 pCR 率存在差异（p=0.045）：鳞癌pCR最高（83.3%），腺癌最低（28.6%）。中位随访17个月，7名患者出现复发转移；复发者中位EFS为8个月，脑为最常见转移部位。单因素分析显示，EFS与病理类型（p=0.025）、pCR状态（p<0.01）及PD-L1水平（p=0.032）相关，而与BRG1表达及SMARCA4突变分型无显著相关。KRAS合并KEAP1/STK11的4例均发生复发；腺癌组中位EFS为13个月，但亦有3名患者EFS超过33个月。SMARCA4突变患者接受新辅助免疫化疗存在疗效异质性。 图2 SMARCA4突变NSCLC患者突变图谱及EFS分析
在 TCGA-LUAD 中，SMARCA4 突变患者较野生型总体生存更差。基于RNAseq的BostonGene 免疫分型进一步揭示SMARCA4突变人群内部存在异质性，SMARCA4突变中“免疫荒漠型”最常见（45.2%），免疫细胞缺少亚型的总体生存显著短于免疫富集型，并伴 有效应 T/NK/B 细胞浸润减少，而KRAS/KEAP1/STK11 共突变在免疫细胞缺少亚型富集。 图4 TCGA-LUAD富集分析及SMARCA4突变亚组TME分析
小结： SMARCA4突变NSCLC患者对于新辅助免疫化疗存在疗效异质性，鳞癌患者对于治疗更敏感具有更高的pCR率以及更长的EFS，腺癌虽然与更差的治疗预后相关，但仍有患者获得长期无病生存。这可能与SMARCA4突变腺癌内部免疫微环境差异相关，其中KRAS+KEAP1/STK11 共突变在免疫细胞缺少亚组富集，具有更高的复发风险。
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