临床试验总结模板

Atezolizumab 联合卡铂加白蛋白结合型紫杉醇化疗与单独化疗相比作为转移性非鳞状非小细胞肺的一线治疗 癌症 （IMpower130）：一项多中心、随机、开放标签、3 期试验

West H, McCleod M, Hussein M, Morabito A, Rittmeyer A, Conter HJ, Kopp HG, Daniel D, McCune S, Mekhail T, Zer A, Reinmuth N, Sadiq A, Sandler A, Lin W, Ochi Lohmann T, Archer V, Wang L, Kowanetz M, Cappuzzo F. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):924-937. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30167-6. Epub 2019 May 20. PMID: 31122901.

对象疾病	治疗线	学习阶段	主要终点	实施区域	日本的参与
非小细胞肺癌	一线治疗	第 3 阶段	无进展生存期、总 生存期	国际	没有

名称：IMpower130
方案：CBDCA+nab-PTX+Atezolizumab vs CBDCA+nab-PTX


背景
Atezolizumab 是一种人源化单克隆抗 PD-L1 抗体，可抑制 PD-L1 与 PD-1 和 B7-1 的结合，以恢复和激活抗肿瘤免疫。 在 2 期 POPLAR 和 3 期 OAK 试验中，与多西他赛相比，atezolizumab 提高了既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者的总生存期。 化疗可能通过破坏癌细胞和释放抗原来促进癌症抗原特异性 T 细胞的活化并增强癌症免疫反应，并且预期使用 atezolizumab 联合化疗的协同效应。 白蛋白结合型紫杉醇是一种纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇，但它不需要免疫抑制类固醇的术前用药，因此作为联合化疗引起了人们的兴趣。 本研究评估了与单独化疗相比，atezolizumab 联合化疗 （卡铂 + nabpaclitaxel） 作为非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的疗效和安全性。

方案

主要终点：无进展生存期、野生型 EGFR/ALK 基因群体的总生存期本研究检查了野生型 EGFR/ALK 基因群体中 atezolizumab 联合组的无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS） 与化疗作为对照相比的优越性。 在双侧 α = 0.006 时，预计 PFS 为 95%，atezolizumab 组的风险比预计为 0.65，在 80% 功率和双侧 α = 0.044 的设置下，atezolizumab 组的风险比预计为 0.75。 如果 PFS 的初步分析存在显著差异，则使用 α 一起进行 OS 的初步分析，并将从 PFS 分析中回收的α一起进行。
为了积累 650 例 EGFR/ALK 基因野生型野生型的晚期非鳞状非小细胞肺癌，共积累了约 715 例。
PFS 的最终分析和 OS 的中期分析计划在 EGFR/ALK 基因的野生型群体中发生大约 352 例 OS 事件时进行。

结果：

• 2015 年 4 月 16 日至 2017 年 2 月 13 日期间，从 131 个地点招募了 724 例病例，其中 723 例被纳入 ITT 人群。 1 例在随机分组前死亡，并被排除在 ITT 人群之外。 483 例患者被分配到 atezolizumab + 化疗组，240 例患者被分配到单独化疗组。 野生型 EGFR/ALK 基因组由 atezolizumab + 化疗组 451 例患者和单独化疗组 228 例患者组成。
• 两组患者背景特征（包括 PD-L1 表达率）无偏倚。
• 疗效分析的数据截止日期为 2018 年 3 月 15 日。 atezolizumab + 化疗组的中位随访时间为 18.5 个月，单独化疗组为 19.2 个月，两组之间无差异。
• 在化疗组中，228 例患者中有 135 例 （59%） 在疾病进展后接受了免疫检查点抑制剂治疗，包括 atezolizumab。
  

1. 无进展生存期（主要终点）

	中位数	95% CI	HR 0.64 （95%CI：0.54−0.77） P<0.001
Atezolizumab 联合组	7.0 个月	6.2-7.3 个月
化疗组	5.5 个月	4.4-5.9 个月

在数据截止时，atezolizumab + 化疗组 451 例中有 347 例 （77%） 和化疗组 228 例中有 198 例 （87%） 发生了 PFS 事件。

2. 总生存期（主要终点）

	中位数	95% CI	HR 0.79 （95% CI：0.64−0.98） p=0.033
Atezolizumab 联合组	18.6 个月	16.0-21.2 个月
化疗组	13.9 个月	12.0−8.7 个月

在数据截止时，atezolizumab + 化疗组 451 例患者中有 226 例 （50%） 死亡，化疗组 228 例患者中有 131 例 （57%） 死亡。

3. 疗效评价

	有效率	95% CI	比值比：2.07 （95% CI： 1.48-2.89）
Atezolizumab 联合组	49.2%	44.5−54.0%
组合组	31.9%	25.8−38.4%

atezolizumab 联合治疗组的中位缓解时间为 8.4 个月 （95% CI： 6.9-11.8 个月），化疗组为 6.1 个月 （95% CI： 5.5-7.9 个月），atezolizumab 联合治疗组的缓解时间更长。

4. 安全性

	Atezolizumab 联合组 （N=473）				化疗组 （N=232）
	1-2 级	3 级	4 级	5 级	1-2 级	3 级	4 级	5 级
治疗相关不良事件	101 (21%)	237 (50%)	109 (23%)	8 (2%)	74 (32%)	109 (23%)	31 (13%)	1 （<1%）
中性粒细胞减少症	66 (14%)	92 (19%)	60 (13%)	0	39 (17%)	47 (20%)	18 (8%)	0
贫血	110 (23%)	138 (29%)	0	0	62 (27%)	46 (20%)	1 （<1%）	0
中性粒细胞计数降低	36 (8%)	37 (8%)	20 (4%)	0	14 (6%)	11 (5%)	8 (3%)	0
血小板 减少	82 (17%)	30 (6%)	15 (3%)	0	43 (19%)	12 (5%)	3 (1%)	0
疲劳	156 (33%)	28 (6%)	1 （<1%）	0	77 (33%)	14(6%)	0	0
白细胞减少症	20 (4%)	25 (5%)	6 (1%)	0	10 (4%)	6 (3%)	1 （<1%）	0
腹泻	127 (27%)	22 (5%)	1 （<1%）	0	44 (19%)	11 (5%)	0	0
恶心	194 (41%)	13 (3%)	0	0	92 (40%)	4 (2%)	0	0
呕吐	90 (19%)	9 (2%)	0	0	30 (13%)	3 (1%)	0	0
虚	52 (11%)	9 (2%)	0	0	28 (12%)	3 (1%)	0	0
食欲下降	100 (21%)	7 (1%)	0	0	42 (18%)	4 (2%)	0	0
低镁血症	57 (12%)	4 (1%)	1 （<1%）	0	21 (9%)	3 (1%)	0	0
便秘	72 (15%)	1 （<1%）	0	0	33 (14%)	0	0	0
脱发	145 (31%)	0	0	0	61 (26%)	0	0	0
味觉障碍	51 (11%)	0	0	0	11 (5%)	0	0	0

3-4 级不良事件发生在 81% 的 atezolizumab 患者中，化疗组发生率为 71%。 24% 的 atezolizumab 治疗患者和 13% 的化疗组患者发生了与治疗相关的严重不良事件。 atezolizumab 联合治疗组 473 例中有 8 例 （2%） 发生，化疗组每 232 例患者中有 1 例 （不到 1%）发生治疗相关死亡。
导致停止治疗的不良事件发生在 26% 的 atezolizumab 治疗患者中，22% 的化疗患者发生。 导致停药的最常见不良事件是血小板减少、中性粒细胞减少和疲劳。
45% 的 atezolizumab 联合组报告了免疫相关不良事件，但大多数为 1-2 级。 最常见的免疫相关不良事件是皮疹 （24%） 、甲状腺功能减退症 （15%） 和肝炎 （10%）。

5. 亚组分析 （PFS/OS）

• 一项无进展生存期的亚组分析证实，无论 PD-L1 表达水平如何，atezolizumab 联合化疗均有益。 （PD-L1 高表达 HR 0.51 [95% CI：0.34-0.77]，PD-L1 低表达 HR 0.61 [95% CI：0.43-0.85]，PD-L1 阴性 HR 0.72 [95% CI：0.56-0.91]）
• 与无进展生存期分析相反，总生存期亚组分析未证实 atezolizumab 联合化疗在所有 PD-L1 表达水平上有任何益处。 （PD-L1 高表达 HR 0.84 [95% CI：0.51-1.39]，PD-L1 低表达 HR 0.70 [95% CI：0.45-1.08]，PD-L1 阴性 HR 0.81 [95% CI：0.61-1.08]）。 这可能部分是由于 59% 的化疗患者在疾病进展后接受了免疫检查点抑制剂治疗，包括 atezolizumab。
• 在肝转移患者中，atezolizumab 联合组在无进展生存期或生存期方面均未发现益处。
  

结论
在没有 ALK 或 EGFR 突变的 IV 期非鳞状非小细胞肺癌患者中，与化疗相比，atezolizumab 联合化疗 （卡铂 + 白蛋白结合型紫杉醇） 显示总生存期和无进展生存期的显著改善。

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