CTONG2301/MOTION：基于MRD指导的I期非小细胞肺癌辅助治疗的前瞻性、多中心、随机对照临床研究

研究背景
MRD前瞻性干预式研究国内外均在积极开展中，比如肠癌Dynamic研究1，发表在国际顶级期刊新英格兰杂志（NEJM）上，早期肠癌MRD阴性患者去化疗后生存获益非劣于标准化疗组，说明在肠癌领域药物假期已经得到初步的实现。
在肺癌领域，我院吴一龙教授作为全国牵头研究者、广东省人民医院作为组长单位已经在早中期肺癌中立项、并顺利开展了两项MRD前瞻性干预式研究（CTONG2105和CTONG2101），此两项研究均入组过半。
然而，在I期术后肺癌中MRD指导的干预性研究证据上处于空白阶段，本研究拟通过MRD筛选高危人群并进行术后指导干预治疗，这项研究对未来MRD在早期肺癌的临床应用将会产生巨大的临床价值与意义。

研究目的
主要研究目的：
1）MRD干预组与临床标准治疗组患者的3年无病存活（DFS）率。

次要研究目的：
1）MRD干预组与临床标准治疗组患者的5年无病存活（DFS）率/5年总生存（OS）率/中位DFS/中位OS；
2）术后MRD阳性的患者中， MRD干预组与临床标准治疗组5年无病存活（DFS）率/5年总生存（OS）率/中位DFS/中位OS ；
3）使用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13问卷评价两组患者术后生活质量。

研究方案
CTONG2301/MOTION：技术路线图

样本采集时间点
本研究样本采集的时间点包括：手术组织样本、术前血(P0)、术后3-7天(P1)、术后28-30天(P2)、以及术后每次访视时的血浆样本C1-C14。

入组标准：
1. 年龄≥18周岁且≤75岁，男女不限；
2. 经组织学和/或细胞学检查确诊的浸润性非小细胞肺癌（NSCLC）；
3. IA或IB期的疾病受试者基于病理标准TNM8分期（国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会，第8版）进行术后分类；
4. 通过肺叶切除术、肺段切除术或袖状肺叶切除术完全切除（R0）原发性NSCLC。在手术结束时大体病灶必须全部切除，所有切除肿瘤的手术切缘必须呈阴性。
5. 评估患者可以从手术中完全恢复。在在首次给药前2周内未出现疾病恶化。
6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分。
7. 预期存活时间≥12周。
8. 组织器官功能状态：
合适的血液学检查指标：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L
合适的肝功能：ALT≤2.5×ULN，AST≤2.5×ULN，TBL≤1.5×ULN
合适的肾功能：肌酐水平≤1.25×ULN，或者肌酐清除率≥60 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式测量或计算）。
9. 可以取得本人或其法定代表签名的书面知情同意书；
10. 受试者必须愿意且能够遵守访视、治疗计划和实验室检查。

排除标准：
1. 经组织病理学确认混合有小细胞癌成分；
2. 多发恶性肺结节；
3. 不完全（R1/R2）切除或接受双肺叶切除术、全肺切除术或仅楔形切除术的受试者；
4. 既往接受过任何全身性抗肿瘤治疗，包括手术，新辅助化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等；
5. 对研究所用的靶向药、免疫药物或化疗药物严重过敏；
6. 除非小细胞肺癌之外，过去5年内有其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：允许仅通过手术治愈且连续无病间隔10年的其他恶性肿瘤，可治愈的皮肤基底细胞癌、原为膀胱癌和宫颈原位癌；
7. 既往有间质性肺疾病史、药物诱导的间质性肺疾病、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或任何临床活动性间质性肺疾病证据；
8. 活动性乙肝。活动性乙肝定义为：HBsAg阳性并且HBV-DNA拷贝数大于所在研究中心检验科正常值上限，伴有肝功能异常或研究者认为需要治疗。
9. 任何不稳定的系统性疾病（包括活动性感染、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、3个月内发生过心肌梗死、需要药物治疗的严重心律失常、肝脏、肾脏或代谢性疾病）；
10. 任何其他疾病、神经或代谢功能障碍的证据、体格检查或实验室发现，合理怀疑存在禁止使用试验药物或使受试者处于治疗相关并发症高风险的疾病或状况；
11. 术前采血前2周内和术中进行过输血；
12. 有酗酒史或药物滥用史；
13. 怀孕或者哺乳期女性患者；
14. 其他研究者认为可能会影响研究进程的因素。

MRD干预组辅助治疗药物方案
MRD干预组MRD阳性患者根据基线EGFR/ALK状态选择相应辅助治疗方案，并根据MRD动态监测调整用药周期，其中：
辅助靶向治疗方案，针对EGFR阳性患者，参考NCCN指南2023 v5：奥希替尼（Osimertinib），80mg每天。需要有EGFR敏感突变（EGFR 19del，L858R）；针对ALK融合阳性患者，参考2023 ESMO ALINA III期研究：盐酸阿来替尼（Alectinib），600mg BID。需要有ALK融合。
辅助免疫治疗方案，针对EGFR/ALK为野生型，参考Neotorch研究：特瑞普利单抗240mg+含铂化疗，Q3W 4周期，特瑞普利单抗240mg维持治疗Q3W一年。化疗方案可用：顺铂 75mg/m2 Q3W 第一天给药，卡铂 AUC 5 Q3W第一天给药，培美曲塞 500mg/m2 Q3W （只可非鳞癌）第一天给药，紫衫醇 175mg/m2 Q3W，多西他赛 60-75mg/m2  Q3W。4周期方案，每周期21天。
三种药物在辅助治疗阶段均有大型III期随机对照研究结果，同时均已在国内上市。
奥希替尼国内已获批IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性肺癌辅助治疗适应证，其大型随机对照临床研究ADAURA1以DFS HR 0.17的获益显著优于对照组。
阿来替尼国内已获批IB-IIIA期ALK阳性肺癌辅助治疗适应证，其大型随机对照临床研究ALINA2以DFS HR 0.24的获益显著优于对照组。
特瑞普利单抗国内已获批III期肺癌围手术治疗适应证，其大型随机对照临床研究NEOTORCH3以HR 0.4 EFS的获益显著优于对照组。

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临床试验组长单位：广东省人民医院
主要研究者：吴一龙 教授 / 杨学宁 教授
申办方：广东省临床试验协会（CTONG）
中心实验室：南京世和基因生物技术股份有限公司

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