中国肺癌免疫治疗规范化应用指南（2024版）

中国肺癌免疫治疗规范化应用指南(2024版)

王洁，赫捷，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会，等. 中国肺癌免疫治疗规范化应用指南（2024版）[J]. 中国肿瘤临床与康复，2024，31（11）：659-700. DOI: 10.13455/j.cnki.cjcor.113494-2024-2024-0207.

恶性肿瘤已成为威胁中国人民健康的重大疾病。根据2015 年中国肿瘤登记数据显示，肺癌在中国的发病率和死亡率均居首位， 其防治和诊疗已成为中国恶性肿瘤防控面临的重大挑战。根据其病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。尽管近年来分子靶向治疗在一定程度上改善了部分NSCLC患者生存，但仍无法避免耐药的发生，且相当比例驱动基因野生型的患者治疗选择有限；而SCLC则面临恶性程度高、更易耐药复发、且治疗选择更为匮乏的困境，故临床迫切需要更加有效的治疗手段。目前，以免疫检查点抑制剂，如程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）、程序性死亡配体 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗已在肺癌治疗中明显获益，成为肺癌国际指南中的标准治疗策略之一。专家将整合肺癌常用免疫治疗药物、NSCLC及SCLC免疫治疗临床研究证据和疗效预测标志物，结合国内外指南及国情，制定肺癌免疫检查点抑制剂规范化应用中国指南。

一、指南制定方法学
本指南在《中华医学会肺癌临床诊疗指南》《2024CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南》《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2024.v2》等国内外最新指南与专家共识的基础上，结合本研究领域新发表的临床研究证据及实践经验，由专家组组长与执笔作者整理出初稿，其后由专家组成员对指南内容进行讨论、修改和投票，对指导意见进行推荐等级分类，制定出《中国肺癌免疫治疗规范化应用指南》，以期为肺癌领域各级临床医师提供具有循证依据的专业性、指导性意见，为患者提供更优质、规范化的治疗策略。
分别利用EMBASE、Pubmed、万方数据、中国知网数据库进行文献检索，其中英文检索 关 键词为（"lung neoplasm" OR "lungcancer" OR "lung tumor" OR "lung carcinoma" OR   "lungtumour" OR "lung neoplasms" OR "lung cancers" OR "lung tumors" OR "lung carcinomas" OR "lung tumours" OR "lung neoplasms" OR "carcinoma, non-small-cell lung" OR "non-small-cell lung  carcinoma" OR "non small cell lung cancer" OR "non small cell lung carcinomas" OR NSCLC OR "small cell lung carcinoma" OR "small cell lung carcinoma" OR "small cell lung cancer" OR SCLC）AND（"Immune checkpoint inhibitors" OR "Immune checkpoint inhibitor" OR "checkpoint inhibitor" OR "checkpoint inhibitors" OR "immune blockade" OR "immune blockades" OR "anti-PD-1   monoclonal antibody" OR "anti-PD-1 monoclonal antibodies" OR "pd-1 inhibitor" OR"pd-1 inhibitors" OR "pd 1 inhibitor" OR "pd 1 inhibitors" OR "programmed cell death receptor-1 inhibitor" OR "programmed cell death receptor-1 inhibitors" OR "programmed cell death 1 receptor inhibitor" OR "programmed cell death 1 receptor inhibitors" OR "anti-pd-1antibody" OR "anti-pd-1 antibodies" OR tislelizumab OR pembrolizumab OR nivolumab OR Toripalimab OR sintilimab OR camrelizumab OR cemiplimab OR dostarlimab OR zimberelimab OR spartalizumab OR penpulimab OR prolgolimab OR retifanlimab OR sasanlimab OR balstilimab OR budigalimab OR genolimzumab OR relatlimab OR serplulimab OR cadonilimab OR pucotenlimab OR tebotelimab OR cetrelimab OR ivonescimab OR vudalimab OR ezabenlimab OR pimivalimab OR lorigerlimab OR "anti-PD-L1 monoclonal antibody" OR "anti-PD-L1 monoclonal antibodies" OR "pd-l1 inhibitor" OR "pd-l1 inhibitors" OR "pd l1 inhibitor" OR   "pd l1 inhibitors" OR  "programmed cell death ligand 1 inhibitor"  OR  "programmed cell death ligand   1 inhibitors" OR "anti-pd-l1 antibody" OR "anti-pd-l1 antibodies" OR "PD-L1 monoclonal antibody" OR "PD-L1 monoclonal antibodies" OR atezolizumab OR avelumab OR durvalumab OR socazolimab OR envafolimab OR sugemalimab OR envafolimab OR adebrelimab OR cosibelimab OR erfonrilimab OR "Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Inhibitors" OR "Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Inhibitor" OR "Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4 Inhibitors" OR "Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4 Inhibitor" OR "ctla-4 inhibitor" OR "ctla-4 inhibitors" OR "ctla 4 inhibitor" OR "ctla 4 inhibitors" OR ipilimumab OR tremelimumab OR cadonilimab OR erfonrilimab OR botensilimab OR quavonlimab OR zalifrelimab OR davoceticept OR "immunochemotherapies" OR "immunochemotherapy" OR "chemoimmunotherapies" OR "chemoimmunotherapy"）；中文检索词为（免疫检查点抑制剂或PD1 抑制剂或PD-1抑制剂或 PD-L1抑制剂或PDL1抑制剂或CTLA-4抑制剂或CTLA4抑制剂或PD1 单抗或PD-1单抗或PD-L1单抗或PDL1单抗或CTLA-4单抗或CTLA4单抗）与（肺癌或小细胞肺癌或非小细胞肺癌或NSCLC或SCLC）。检索出版时间为2012年1月1日至2024年10月31日。基于上述检索策略，获得各类型免疫治疗相关英文文献EMBASE数据库41 132篇，Pubmed数据库13 190 篇；万方数据库3 352篇，中国知网数据库1 343篇。本指南项目组预先设定了肺癌免疫治疗相关的系列问题，发给来自内科、外科、呼吸科、肿瘤科、放疗科等多科室的89位国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会专家代表进行投票，收集投票结果，并请每位专家提供支持问题答案的证据和相关资料。在随后进行的共识研讨会上，参会专家对上述问题和循证医学证据进行了充分讨论，并进行第二轮投票。结合证据水平，参照美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）证据级别分类（表1），形成最终证据级别。推荐级别分类见表2。最终制定出《中国肺癌免疫治疗规范化应用指南（2024 版）》，以期为肺癌领域各级临床医师提供具有循证依据的专业性、指导性意见。



二、肺癌常用免疫治疗药物
（一）PD-1/PD-L1抑制剂
PD-1是一种主要表达在T细胞表面的抑制性受体，其配体PD-L1通常在树突状细胞、巨噬细胞和多种肿瘤细胞表面上表达。生理情况下，为预防自身免疫性炎症导致的组织损伤，活化的T细胞表面将表达PD-1，与PD-L1结合后可抑制T细胞活化，进而维持机体自身免疫耐受。然而在肿瘤的发生发展过程中，当T 细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合后，T细胞的活性、增殖水平及其介导的免疫反应将受到抑制，进而导致肿瘤细胞对T细胞免疫应答产生逃逸，且肿瘤微环境中的免疫细胞也可广泛表达PD-L1，亦导致肿瘤细胞逃避免疫攻击。PD-1/PD-L1抑制剂则通过特异性阻断PD-1/PD-L1结合，解除T细胞抑制状态，从而建立有效的抗肿瘤应答。
迄今，已有多种PD-1/PD-L1抑制剂获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和（或）中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于临床实践中（表3）。

（二）细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制剂
CTLA-4亦属于共抑制性免疫检查点，主要表达在活化的CD4+和CD8+T细胞表面，可向T细胞传递抑制性信号，导致活化的T细胞减少并有效阻止记忆性T细胞的生成。正常情况下，CTLA-4可作为一种经典的免疫检查点分子参与免疫反应的负调节，维持机体免疫耐受。然而在肿瘤患者中，肿瘤细胞可激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，导致肿瘤发生免疫逃逸。CTLA-4抑制剂则通过阻断CTLA-4信号通路，促进肿瘤特异性T细胞的活化及增殖，进而诱导抗肿瘤免疫应答。CTLA-4抑制剂依匹单抗也在多项肺癌研究中展现了潜力（表3）。



（三）T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）抑制剂
TIGIT是一种在多种免疫细胞（包括T细胞、NK细胞和Tregs等）上均表达的抑制性受 体，可通过多种机制抑制免疫细胞的功能，导致肿瘤免疫逃逸。多项研究表明，阻断TIGIT通路可有效逆转免疫细胞功能耗竭，故TIGIT有望成为继PD-1/PD-L1之后的新一代免疫治疗靶点。目前TIGIT抑制剂替瑞利尤单抗（Tiragolumab）、Vibostolimab 和Ociperlimab等都进入Ⅲ期临床研究阶段。此外，TIGIT抑制剂与PD-1抑制剂联合具有协同作用，可进一步增强肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的增殖能力和功能，目前TIGIT/PD-1双抗也在临床研究阶段。

（四）其他免疫治疗
近年来，靶向免疫检查点的双特异性抗体在肿瘤免疫治疗领域发展迅速，可同时抑制两个或两类靶点，在肿瘤治疗中发挥联合作用以增加疗效，且可克服传统单克隆抗体联合使用带来的不良反应，如PD-（L）1/CD47双抗、PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/LAG3双抗、CTLA-4/OX40 双抗、PD-1/VEGF、PD-L1/TGF-β双抗等。另外，除了免疫检查点抑制剂之外，肿瘤新抗原疫苗、T细胞过继疗法如嵌合抗原受体 T细胞（chimeric  antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）免疫疗法等研究也在如火如荼进行中。目前全球新开展的其他免疫治疗临床试验数量正逐年增加。

三、NSCLC免疫治疗
免疫治疗在NSCLC的应用中已取得里程碑式进展，下面将从围术期、局部晚期、晚期一线、晚期后线汇总目前NSCLC免疫治疗证据（表4～7）。









（一）围术期NSCLC免疫治疗
指南推荐：纳武利尤单抗联合化疗用于可切除（肿瘤≥4 cm，或淋巴结阳性）NSCLC 的术前新辅助治疗（证据级别：1类；推荐级别：强）；替雷利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续单药辅助治疗，用于可切除的Ⅱ～ⅢA期NSCLC（证据级别：1类；推荐级别：强）；特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗，继之单药作为辅助治疗，用于可切除ⅢA～ⅢB期NSCLC（证据级别：1类；推荐级别：强）；帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或度伐利尤单抗联合化疗新辅助+辅助治疗可手术Ⅱ～Ⅲ期NSCLC（证据级别：1类；推荐级别：中）；阿替利珠单抗用于Ⅱ～ⅢA期PD-L1 阳性NSCLC患者术后及含铂双药辅助化疗后的维持治疗（证据级别：1类，推荐级别：强）；帕 博利珠单抗单药辅助治疗经手术切除与铂类化疗后的ⅠB～ⅢA期NSCLC（证据级别：1 类；推荐级别：中）。
证据：CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于ⅠB～ⅢA期可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。研究纳入358例患者，随机给予3个周期纳武利尤单抗联合含铂双药化疗或单用化疗，结果显示新辅助免疫治疗组病理完 全 缓解（pathological complete response，pCR）率显著优于单用化疗组（分别为24.0%和2.2%），中位无事件生存时间（event-free survival，EFS）显著优于单中化疗组（分别为43.8 和18.4个月，HR=0.66）。该研究首次证实了纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗的可行性，基于CheckMate-816研究，FDA和NMPA批准纳武利尤单抗联合化疗用于可切除（肿瘤≥4 cm 或淋巴结阳性）NSCCC患者的术前新辅助治疗。
RATIONALE315是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗围术期治疗在可切除Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入453例患者，随机给予术前3～4个周期替雷利珠单抗或安慰剂联合含铂双药化疗新辅助治疗，术后替雷利珠单抗或安慰剂辅助治疗。结果显示，替雷利珠单抗治疗组MPR率显著优于单用化疗组（分别为 56.2%和15.0%，P<0.000 1），EFS显著优于单用化疗组（HR=0.56），关键次要研究终点pCR率显著优于化疗组（分别为40.7% 和5.7%，P<0.000 1）。基于RATIONALE315 研究，NMPA批准替雷利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续单药辅助治疗，用于可切除的Ⅱ～ⅢA期NSCLC。
Neotorch是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合化疗，用于可切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者围术期治疗的疗效和安全性。研究共纳入501例患者，随机给予3个周期新辅助（术 前）和1个周期辅助（术后）特瑞普利单抗联合含铂双药化疗或单用化疗，继之特瑞普利单抗单药或安慰剂作为辅助治疗。在404例Ⅲ期人群中，特瑞普利单抗治疗组病理主要缓解率（major pathological response rate，MPR）显著优于单用化疗组（分别为48.5%和8.4%，P<0.000 1），中位EFS显著优于单用化疗组（分别为未达到和15.1个月，P<0.000 1）。基于Neotorch研究，NMPA批准特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗，继之单药作为辅助治疗，用于可切除ⅢA～ⅢB期NSCLC。
KEYNOTE-671是一项随机、双盲、全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗围术期治疗在可切除Ⅱ～ⅢB（N2）期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入797例患者，随机给予术前4个周期帕博利珠单抗联合含铂双药化疗或单用化疗新辅助治疗，术后帕博利珠单抗单药或安慰剂辅助治疗。结果显示，帕博利珠单抗治疗组中位EFS显著优于单用化疗组（分别为47.2和 18.3个月，HR=0.59）， 中位总生存时间（overall survival，OS）显著优于单用化疗组（分别为未达到和52.4个月，HR=0.72，P=0.005 2）。基于KEYNOTE-671研究，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）NSCLC，并在手术后作为单药辅助治疗。
CheckMate77T 是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗围术期治疗可切除ⅡA～ⅢB（N2）期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入461例患者，随机给予纳武利尤单抗（或安慰剂）联合化疗新辅助+手术+纳武利尤单抗（或安慰剂）辅助治疗。结果显示，纳武利尤单抗治疗组中位EFS显著优于单用化疗组（分别为未达到和18.4个月，HR=0.58，P<0.001）。基于CheckMate77T 研究，FDA 批准纳武利尤单抗联合化疗新辅助，及后续单药辅助治疗EGFR突变或ALK融合阴性的可切除［肿瘤≥4 cm 和（或）淋巴结阳性］NSCLC患者。
AEGEAN是一项随机、对照、双盲、国际多中心Ⅲ期研究，旨在评估度伐利尤单抗联合化疗围术期治疗可切除Ⅱ～ⅢB（N2）期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入802例患者，随机给予4个周期度伐利尤单抗联合含铂双药化疗或单用化疗术前新辅助治疗，术后度伐利尤单抗单药或安慰剂辅助治疗。结果显示度伐利尤单抗治疗组pCR率显著优于单用化疗组（分别为17.2% 和4.3%，P=0.000 036），中位EFS显著优于单用化疗组（分别为未达到和 25.9个月，HR=0.68，P=0.003 902）。基于AEGEAN 研究，FDA批准度伐利尤单抗联合铂类化疗新辅助治疗，及术后单药辅助治疗EGFR突变或ALK  融合阴性的可切除（肿瘤≥4 cm 或淋巴结阳 性）NSCLC 患者。
Impower010 是一项随机、开放标签、全球多中心Ⅲ期研究，旨在对完全切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者中，对比阿替利珠单抗和最佳支持治疗作为辅助治疗的疗效和安全性。研究共纳入1 280例患者，接受辅助化疗后，满足要求的1005例患者按1：1 随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗或最佳支持治疗。在PD-L1肿瘤细胞阳性评分（tumor cell，TC）≥1% Ⅱ～ⅢA期人群中，阿替利珠单抗组 中位无病生存 时 间（disease-free survival，DFS）显著更优（分别为68.5 和37.3个月，HR=0.70）；基于IMpower010 研究，FDA 及NMPA批准阿替利珠单抗用于PD-L1表达阳性（TC≥1%）的 Ⅱ～ ⅢA期 NSCLC患者接受手术和铂类药物化疗后的辅助治疗。
KEYNOTE-091是一项随机、三盲全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂作为ⅠB～ⅢA期NSCLC患者根治术后辅助治疗的有效性和安全性。研究不必须要求患者术后接受辅助化疗，共纳入1 177 例患者，按1∶1 随机分配，接受≤18个周期的帕博利珠单抗或安慰剂治疗。结果显示，帕博利珠单抗辅助治疗对比安慰剂治疗可显著改善全人群患者中位DFS（分别为53.6 和42.0个月，HR=0.76，P=0.0014）。
ADJUVANTBR.31 是一项随机、双盲全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗对比安慰剂作为ⅠB～ⅢA期NSCLC患者术后辅助治疗的有效性和安全性。研究纳入1 415例患者，2∶1 随机分组接受度伐利尤单抗或安慰剂治疗。结果显示，在对主要研究终点PD-L1TC≥25%且EGFR突变或ALK 融合阴性人群中位DFS的分析中，度伐利尤单抗治疗组与对照组之间差异无统计学意义（分别为69.9 和60.2个月，P=0.642）。

（二）不可手术早期或局部晚期NSCLC 免疫治疗
指南推荐：度伐利尤单抗用于不可切除局部晚期NSCLC同步放化疗后未进展患者的巩固治疗（证据级别：1类；推荐级别：强）；舒 格利单抗用于不可切除局部晚期NSCLC同步放化疗或序贯放化疗后未进展患者的巩固治疗（证据级别：1类；推荐级别：强）。
证据：PACIFIC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗作为维持治疗在同步放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的局部晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入702例患者，2∶1 随机分组至度伐利尤单抗  维持治疗组或安慰剂组。结果显示，度伐利尤单抗组显著优于安慰剂组［中位PFS（分别为16.9和5.6个月，HR=0.55），中位OS（中位分别为47.5和29.1个月，HR=0.72）］。基于PACIFIC研究，FDA及NMPA批准度伐利尤单抗用于接受以铂类为基础的同步放化疗后未出现疾病进展的、不可切除的Ⅲ期NSCLC的巩固治疗。
GEMSTONE-301是一项随机、双盲的多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展、局部晚期或不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究纳入308例患者，2∶1 随机分组接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。中位随访14个月，舒格利单抗组中位PFS显著高于安慰剂组（分别为9.0和5.8个月，HR=0.64，P=0.0026）；OS 数据尚未成熟，但舒格利单抗组已显示出明显获益趋势。基于GEMSTONE-301 研究，NMPA已批准舒格利单抗用于接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治疗。
PACIFIC-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合放化疗对比单独放化疗治疗不可切除的局部晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入328 例患者，2∶1 随机分组接受标准放化疗联合度伐利尤单抗或安慰剂，随后进行度伐利尤单抗或安慰剂巩固治疗。结果显示度伐利尤单抗治疗组与对照组之间无显著PFS提升（分别为13.8和9.4个月，P=0.247）。
对于早期不可切除NSCLC，一项前瞻性随机对照研究纳入156例早期（肿瘤≤7 cm且淋巴结阴性）以及肺实质孤立病灶复发（肿瘤≤7cm）的患者，随机接受立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）联合或不联合纳武利尤单抗治疗。结果显示，接受SABR联合免疫治疗方案患者的4年无事件生存率显著更优（分别为77%和53%，HR=0.38，P=0.005 6）。然而，另一项旨在探索SBRT联合帕博利珠单抗对比SBRT联合安慰剂治疗早期不可切除NSCLC的前瞻性随机对照Ⅲ期研究（KEYNOTE-867）却并未获得成功。该研究因在中期分析中的数据未展示出EFS和OS的获益提升，而提前终止。
另外，还有若干针对Ⅲ期不可切除NSCLC不同免疫治疗模式的临床试验正在进行中，包括LUN14-179、KEYNOTE-799、AFT-16、NICOLAS研究等；另外对比PACIFIC模式的几项大型Ⅲ期研究亦正在进行中，包括EA5181、KEYLYNK-012等。未来对于免疫治疗在不可切除Ⅲ期同步放化疗中的应用时机及模式将会有更丰富的证据。

（三）晚期NSCLC一线免疫治疗
1.免疫单药
指南推荐：帕博利珠单抗、阿替利珠单抗（均为证据级别：1类；推荐级别：强）及西米普利单抗（证据级别：1类；推荐级别：弱）用于驱动基因阴性、PD-L1高表达晚期NSCLC患者一线治疗；帕博利珠单抗亦可用于PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score，TPS）1%～49%患者一线治疗（证据级别：1类，推荐级别：中）；阿替利珠单抗用于驱动基因阴性、体力活动状态（performance status，PS）评 分 2 分 的 晚期NSCLC患者的一线治疗（证据级别：1 类；推荐级别：中）。
证据：KEYNOTE-024及 KEYNOTE-042研究是两项随机对照双盲Ⅲ期临床研究，分别对比帕博利珠单抗对比含铂化疗在无EGFR突变或ALK 融合、PD-L1 TPS≥50%或TPS≥1%晚期NSCLC初治患者中的有效性和安全性。分别入组305例及1274 例患者，1 ∶1随机分配至帕博利珠单抗组或含铂化疗组。两项研究分别显示，无论PD-L1阳性程度，帕博利珠单抗组的中位OS均显著优于化疗组（KEYNOTE-024：OS分别为26.3和13.4个月，HR=0.62；KEYNOTE-042：TPS≥50% OS分别为20.0和12.2个月，HR=0.68；TPS≥1%分别为16.4和12.1个月，HR=0.79），在262 例中国患者队列中亦得到同样结果。基于KEYNOTE-024及042两项研究，FDA及NMPA批准帕博利珠单CEYNOTE抗单药用于PD-L1阳性、EGFR突变或ALK融合阴性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。
Impower 110 研究是一项随机对照、开放、全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在PD-L1阳性晚期NSCLC中对比一线阿替利珠单抗和含铂化疗方案的疗效和安全性。研究纳入572例患者，1∶1比例随机分配至阿替利珠单抗组和化疗组。结果显示，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达（TC3/IC3）驱动基因阴性患者的中位OS（分别为20.2和13.1个月，HR=0.59，P=0.010 6）、中位PFS（分别为8.1和5.0个月，HR=0.59）及客观反应率（overal resparnse rate，ORR）（分别为38.3%和28.6%）。基于此项研究，FDA及NMPA已批准阿替利珠单抗用于PD-L1高表达、EGFR突变或ALK融合阴性的转移性NSCLC一线治疗。
EMPOWER-Lung 1研究是一项随机、开放、多中心Ⅲ期试验，旨在PD-L1 TPS≥50%、EGFR突变、ALK融合或ROS-1融合阴性的局部晚期或转移性NSCLC中，对比一线西米普利单抗和含铂化疗方案的疗效和安全性。研究纳入712例患者，按照1∶1分配至西米普利单抗组和化疗组。结果显示，西米普利单抗组疗效显著优于化疗组（中位OS分别为26.1和 13.3个月，HR=0.585；中位PFS分别为6.3和5.3个月，HR=0.500；ORR分别为46.5%和20.6%）。基于此研究，FDA已受理西米普利单抗用于PD-L1高表达、EGFR突变、ALK融合或ROS-1融合阴性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗适应证，在国内尚未获得批准上市。
IPSOS研究是一项随机、开放、多中心Ⅲ期试验，旨在评价阿替利珠单抗单药在不适宜一线含铂双药化疗的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入453例不适宜接受含铂药物的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，PS评分为2～3分，或年龄≥70岁且存在大量合并症或铂类药物化疗的其他禁忌证，按照2∶1随机分配至阿替利珠单抗治疗组和化疗组。结果显示，阿替利珠单抗治疗组中位OS显著优于化疗组（分别为10.3和9.2个月，HR=0.78，P=0.028）。
HARMONi-2研究是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，旨在对比依沃西单抗和帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者的疗效。研究纳入398 例患者，1∶1比例随机分配至依沃西单抗组和帕博利珠单抗组。结果显示，依沃西单抗治疗组中位PFS 显著优于帕博利珠单抗组（分别为11.1 和5.8个月，HR=0.51，P<0.001）。
2.免疫联合化疗
指南推荐：帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗联合培美曲塞及铂类用于驱动基因阴性非鳞状NSCLC一线治疗以及联合紫杉醇或吉西他滨及铂类用于鳞状NSCLC一线治疗（均为证据级别：1类；推荐级别：强）；特瑞普利单抗联合培美曲塞及铂类用于驱动基因阴性非鳞状NSCLC一线治疗（证据级别：1 类；推荐级别：强）以及联合紫杉醇及铂类用于鳞状NSCLC 一线治疗（证据级别：1类；推荐级别：中）；斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂用于鳞状NSCLC一线治疗（证据级别：1 类；推荐级别：强）；派安普利单抗联合紫杉醇和卡铂适用于鳞状NSCLC的一线治疗（证据级别：1类；推荐级别：强）；西米普利单抗与铂类化疗联合用于晚期NSCLC一线治疗（证据级别：1类；推荐级别：弱）；阿替利珠单抗联合培美曲塞及铂类（证据级别：1类；推荐级别：强）、联合紫杉醇及铂类或联合贝伐珠单抗、紫杉醇及铂类（均为证据级别：1类；推荐级别：中）用于驱动基因阴性非鳞状NSCLC 一线治疗。
证据：KEYNOTE-189及KEYNOTE-407研究分别是针对EGFR或ALK野生型非鳞以及鳞状NSCLC的随机双盲、国际多中心Ⅲ期临床研究，旨在对比一线帕博利珠单抗联合化疗以及单纯化疗的疗效和安全性。两项研究分别纳入616例及559例患者，随机分组至免疫联合化疗组或化疗组。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗可以带来显著的生存获益（非鳞癌：中位PFS分别为9.0和4.9个月，HR=0.49；中位OS 分别为22.0和 10.6 个月，HR=0.56；鳞癌：中位PFS 分别为8.0和5.1个月，HR=0.62；中位OS分别为 17.2和11.6个月，HR=0.71）。基于以上研究，FDA及NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类用于EGFR突变或ALK融合阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗，以及联合白蛋白紫杉醇或紫杉醇和卡铂用于鳞状NSCLC的一线治疗。

RATIONALE 304及RATIONALE 307研究分别是针对非鳞以及鳞状NSCLC的随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，旨在对比一线替雷利珠单抗联合化疗以及单纯化疗的疗效和安全性。两项研究分别纳入334例及360例患者，随机分组至免疫联合化疗组或化疗组。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗可以带来显著的PFS获益［非鳞癌分别为9.8和7.6个月，HR=0.68；鳞癌分别为7.7（联合紫杉醇）和5.5个月，HR=0.53、9.6（联合白蛋白紫杉醇）和5.5个月，HR=0.60）］。基于以上研究，NMPA批准替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状NSCLC的一线治疗、联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇和卡铂用于鳞状NSCLC的一线治疗。
CameL研究及Camel-sq研究分别是针对EGFR或ALK野生型非鳞、以及鳞状NSCLC的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验，旨在对比一线卡瑞利珠单抗联合化疗对比单纯化疗的疗效和安全性。两项研究分别纳入412例及389例患者，随机分配至免疫联合化疗组或化疗组。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗可以带来显著的中位PFS获益（非鳞癌分别为11.0和6.5个月，HR=0.55；鳞癌分别为8.5和4.9个月，HR=0.41）。基于上述研究，NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类用于EGFR突变或ALK融合阴性、不可切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于鳞状NSCLC 的一线治疗。
ORIENT-11及ORIENT-12研究分别是 针对EGFR或ALK野生型非鳞、以及鳞状NSCLC的随机双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在对比一线信迪利单抗或安慰剂联合化疗的疗效和安全性。两项研究分别纳入397及357例患者，随机分配至免疫联合化疗组或安慰剂联合化疗组，结果显示，信迪利单抗联合化疗可以带来显著的中位PFS获益（非鳞癌分别为8.9和5.0个月，HR=0.48；鳞癌PFS分别为5.5和4.9月，HR=0.56）。基于上述研究，NMPA批准信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状NSCLC的一线治疗，以及联合吉西他滨和铂类用于鳞状NSCLC的一线治疗。
CHOICE-01研究是一项随机双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入465例患者，随机分配至免疫联合化疗（非鳞癌：培美曲塞联合顺铂或卡铂；鳞癌：白蛋白紫杉醇联合卡铂）及安慰剂联合化疗组。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗显著提升中位PFS（分别为8.4和5.6 个月，HR=0.49，P<0.000 1）、ORR（分别 为 68.7% 和58.9%，P<0.000 1）及缓解持续时间（duration of response，DoR）（分别为8.4和4.2个月，HR=0.38），且无论PD-L1表达和组织类型如何，均可获益。基于此项研究，目前NMPA 已批准特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类用于EGFR突变或ALK融合阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。
IMpower 132研究是一项随机、开放、全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比培美曲塞+铂类一线治疗EGFR突变或ALK融合阴性、未经化疗的晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究纳入578 例患者，随机分配至免疫联合化疗组或单纯化疗组，研究显示，阿替利珠单抗联合化疗可以带来显著中位PFS获益（分别为7.6和5.2个月，HR=0.60，P<0.000 1），中位OS有获益趋势（分别为17.5和13.6个月，HR=0.86，P=0.154 6）。亚组分析显示亚裔人群从阿替利珠单抗联合组中取得获益更加显著（中位PFS分别为10.7和5.3个月，HR=0.41；中位OS分别为30.2和21.9个月，HR=0.73）。基于此项研究，NMPA 批准阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类用于EGFR突变或ALK融合阴性的非鳞状NSCLC的一线治疗。
IMpower 130研究是一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，对比一线阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂与白蛋白紫杉醇联合卡铂在晚期非鳞NSCLC患者的疗效。研究纳入724例患者，随机分配至免疫联合化疗组或单纯化疗组。研究显示，阿替利珠单抗联合化疗可以带来显著PFS及OS获益（中位PFS分别为7.0和5.5个月，HR=0.64，P<0.000 1；中位OS分别为 18.6和13.9个月，HR=0.79，P=0.033）。亚组分析显示具有EGFR突变或ALK融合的患者PFS及OS无明显改善。基于此项研究，FDA已批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂用于EGFR突变或ALK 融合阴性的非鳞状NSCLC的一线治疗。
IMpower 150研究是一项随机对照、开放 标签、多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索阿替利珠单抗及紫杉醇+卡铂联合或不联合贝伐珠单抗［阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡铂和紫杉醇（ABCP）对比阿替利珠单抗联合卡铂和紫杉醇（ACP）、贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇（BCP）］一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究纳入1 202例患者，随机分配至ACP、ABCP及BCP组。结果显示，野生型ITT患者ABCP组相较于BCP组具有显著延长的PFS 和OS（中位PFS分别为8.3和6.8个月，HR=0.62，P<0.001；中位OS分别为19.5 和14.7个月，HR=0.80）。基于此项研究，FDA批准阿替利珠单抗联合紫杉醇、卡铂和贝伐单抗用于不携带EGFR或ALK突变的转移性非鳞NSCCC患者的一线治疗。
GEMSTONE-302研究是一项随机双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估舒格利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗无已知EGFR/ALK/ROS/RET突变的晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入480例患者，随机分配至免疫联合化疗（非鳞癌：培美曲塞联合卡铂；鳞癌：紫杉醇联合卡铂）组或安慰剂联合化疗组。研究结果显示，舒格利单抗联合化疗可显著延长中位PFS（分别为9.0和4.9个月，HR=0.48，P<0.000 1），且不论PD-L1状态均可获益。基于此项研究，NMPA批准舒格利单抗联合化疗用于一线治疗晚期NSCLC适应证。
ASTRUM-004研究是一项在既往未接受治疗的不可切除局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者中开展的比较斯鲁利单抗联合化疗与化疗临床疗效和安全性的随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床试验。中期分析数据显示，研究纳入537例患者，按照2∶1 的比例随机分配至试验组和对照组，斯鲁利单抗+化疗显著延长ITT人群中位PFS，分别为8.3个月和5.7个月（HR=0.53）。OS数据尚不成熟。基于此项研究，NMPA批准斯鲁利单抗联合化疗用于一线治疗晚期鳞状NSCLC适应证。
AK105-302研究是一项多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估派安普利单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究纳入350例患者，按照1∶1的比例随机分配至试验 组和对照组。结果显示，派安普利单抗联合化疗可以带来显著的PFS获益（中位PFS分别为7.6和4.2个月，HR=0.40，P<0.000  1）。基于此项研究，NMPA批准派安普利单抗联合化疗用于一线治疗晚期鳞状 NSCLC适应证。
EMPOWER-Lung 3研究是一项随机双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估西米普利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗无EGFR突变、ALK融合或ROS-1融合的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入466例患者，随机2∶1分配至免疫联合化疗或化疗组。研究结果显示，西米普利单抗联合化疗显著提升患者中位OS（分别为21.1和12.9个月，HR=0.65，P=0.000 3），基于此项研究，FDA批准西米普利单抗联合铂类化疗用于一线治疗晚期NSCLC适应证，但在国内尚未获得批准上市。
3.双免疫治疗
指南推荐：纳武利尤单抗联合伊匹单抗，或纳武利尤单抗联合伊匹单抗及2个周期含铂化疗用于PD-L1 TPS≥1%、驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗（均为证据级别：1类；推荐级别：中）。度伐利尤单抗与Tremelimumab联合化疗用于转移性 NSC-C患者的一线治疗（证据级别：1 类；推荐级别：弱）。
证据：CheckMate227研究是一项随机对照、开放标签、多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较纳武利尤单抗联合伊匹单抗、纳武利尤单抗、纳武利尤单抗联合含铂双药化疗及含铂双药化疗一线治疗EGFR突变或ALK融合阴性NSCLC的疗效和安全性。研究纳入1 739例 患者，随机分至双免疫组、纳武利尤单抗治疗组（PD-L1 阳性患者）或纳武利尤单抗联合化疗组（PD-L1阴性患者）以及化疗组。结果显示，PD-L1阳性患者中双免疫组的中位OS显著优于化疗组（分别为17.1和14.9个月，HR=0.77），高TMB患者中双免疫组的中位PFS显著优于化疗组。基于此项研究，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于PD-L1≥1%、驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗。
CheckMate 9LA是一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，旨在无EGFR突变或ALK融合的转移性NSCLC中，对比纳武利尤单抗联合伊匹单抗联合2个周期化疗，以及标准化疗的疗效和安全性。研究纳入719例患者，随机分配至双免疫联合2个周期化疗组及单纯化疗组。结果显示，双免疫联合化疗组可显著延长中位OS（分别为15.8和11.0个月，HR=0.73）。基于此项研究，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹单抗联合2个周期含铂化疗用于EGFR突变或ALK融合阴性的晚期NSCLC的一线治疗。
POSEIDON研究是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（D）±CTLA4抑制剂Tremelimumab（T）和化疗（CT）方案一线治疗无EGFR突变或ALK融合的转移性NSCLC。研究纳入1 013例患者，随机1∶1∶1 分组，接受D+T+CT、D+CT 或单独CT 治疗。结果显示，与CT 组相比，D+CT方案显著改善患者 PFS（分别为5.5和4.8个月，HR=0.74，P=0.000 9）；D+T+CT组显著提升患者生存获益（中位PFS  分别为6.2 和4.8个月，HR=0.72，P=0.0003；中位OS分别为14.0和11.6个月，HR=0.76）。基于此项研究，FDA批准度伐利尤单抗与Tremelimumab 联合化疗用于转移性NSCLC 患者的一线治疗。
CITYSCAPE研究是一项随机双盲、安慰剂对照、前瞻性Ⅱ期临床研究，旨在评价替瑞利尤单抗或安慰剂联合阿替利珠单抗对比一线治疗PD- L1阳性，无EGFR突变或ALK融合晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入135例患者，随机分配至双免疫组或安慰剂单免疫组。研究显示，双免疫组显著提升了ITT人群的中位PFS（分别为5.4和3.6个月，HR=0.57，P=0.015）及ORR（分别为31.3%和16.2%，P=0.031），OS数据尚未成熟。基于此项研究，替瑞利尤单抗联合阿替利珠单抗获得FDA突破性疗法资格认定，用于一线治疗PD-L1阳性、无EGFR突变或ALK融合的转移性 NSCLC。然 而其确证性 Ⅲ期SKYSCRAPER-01研究（NCT04294810）的中期研究结果显示，研究未达到PFS主要终点，另一主要终点OS数据尚未成熟。
另外，还有若干一线双免疫治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中，比如AdvanTIG-302、MK-7684A-003 等。相关研究结果有待进一步发布。

（四）晚期NSCLC后线免疫治疗
指南推荐：纳武利尤单抗、替雷利珠单抗用于驱动基因阴性、经含铂双药化疗进展的晚期NSCLC二线治疗（均为证据级别：1类；推荐级别：强）；帕博利珠单抗用于PD-L1 TPS≥1%、经含铂双药化疗进展的晚期NSCLC二线治疗（证据级别：1类；推荐级别：中）；阿替利珠单抗用于经含铂双药化疗进展的晚期NSCLC二线治疗（证据级别：1 类；推荐级别：中）；信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC（证据级别：1类；推荐级别：强）；依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性的局晚期或转移性非鳞状NSCLC（证据级别：1类；推荐级别：强）。
证据：CheckMate-017及ChecMate-057研究分别是针对晚期肺鳞癌及肺腺癌二线治疗的随机、开放、Ⅲ期临床研究，旨在对比纳武利尤单抗及多西他赛二线治疗的疗效和安全性。研究分别纳入272例鳞癌及582例非鳞癌患者，随机接受纳武利尤单抗或标准多西他赛二线化疗。结果显示，纳武利尤单抗可带来显著中位OS获益（鳞癌分别为9.2和6个月，HR=0.62；非鳞癌分别为12.2和9.5个月，HR=0.70）。两项研究5 年随访汇总数据显示，纳武利尤单抗组可带来显著中位OS获益（分别为11.1月和8.1个月，HR=0.68），且无论PD-1表达状况，均可从中获益。基于以上研究，FDA 及NMPA 批准纳武利尤单抗用于EGFR突变或ALK融合阴性、既往含铂化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC二线单药治疗。
RATIONALE303研究是一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，旨在对比替雷利珠单抗和多西他赛在二线或三线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入805 例EGFR突变或ALK融合阴性患者，随机接受替雷利珠单抗或多西他赛。结果显示，替雷利珠单抗用于二线或三线治疗NSCLC临床获益显著（ORR分别为22.6%和7.1%，P<0.000 1；中位 PFS分别为4.2和2.6个月，HR=0.63 ，P<0.000 1；中位OS 分别为16.9和11.9个月，HR=0.66），且在各个PD-L1 表达水平亚组及各组织类型均有OS获益。基于此项研究，NMPA批准替雷利珠单抗用于治疗EGFR突变或ALK融合阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC 患者。
KEYNOTE-010研究是一项开放、多中心Ⅱ～Ⅲ期临床研究，旨在对比帕博利珠单抗与多西他赛治疗PD-L1 TPS≥1%的经治晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入1 024例患者，随机接受帕博利珠单抗或多西他赛治疗。结果显示，无论在PD-L1 TPS≥50%或≥1%的患者中，帕博利珠单抗均显示出显著OS获益（PD-L1 TPS≥50%分别为16.9和8.2个月，HR=0.55；PD-L1 TPS≥1%分别为 11.5和8.4 个月，HR=0.70）及中位PFS 获益（PD-L1 TPS≥50%分别为 5.3和4.2个月，HR=0.57；PD-L1 TPS≥1%分别为4.0和4.1个月，HR=0.84）。基于此项研究，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1 阳性、含铂化疗期间或之后疾病进展的转移性NSCLC二线治疗。
OAK研究是一项随机、开放、全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在既往含铂化疗失败后的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者中，对比阿替利珠单抗及多西他赛的疗效和安全性。研究纳入850例患者，随机接受阿替利珠单抗或多西他赛二线治疗。结果显示，阿替利珠单抗可带来显著中位OS 获益（分别为13.8和9.6个月，HR=0.73，P=0.000 3），且无论PD-L1表达状态均可观察到获益。基于此项研究，FDA批准阿替利珠单抗用于铂类化疗进展后的NSCLC二线治疗。
对于驱动基因阳性患者靶向治疗失败后的含免疫后线治疗，也有不少Ⅱ或Ⅲ期研究正在进行中，包括ORIENT-31、BGB-A317-2001-IIT研究等。
ORIENT-31 是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估PD-1抑制剂信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗及化疗治疗EGFR-TKI治疗失败 EGFR突变晚期非鳞NSCLC的临床疗效和安全性。期中分析结果显示，研究共入组476例患者，随机分配至培美曲塞+顺铂标准治疗对照组、信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂组和信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组。与化疗对照组相比，四药方案信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂组和三药方案信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组均可显著延长患者中位PFS（分别为7.2和4.3个月，HR=0.46，P<0.000 1；分别为5.5和4.3个月，HR=0.72，P=0.018 1）。基于此项研究，NMPA批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。
HARMONi-A研究是一项前瞻性、随机、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在评估PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的临床疗效和安全性。结果显示，与采用安慰剂联合培美曲塞及卡铂治疗的对照组相比，依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂显著提升患者中位PFS（分别为 7.1月和 4.8个月，HR=0.46 ，P<0.001）。基于此项研究，NMPA批准依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。
BGB-A317-2001-IIT研究是一项Ⅱ期单臂研究，探索了替雷利珠单抗联合化疗（队列1）或联合贝伐珠单抗及化疗（队列2）治疗伴EGFR敏感突变且既往EGFR-TKI治疗失败的非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，在两个队列纳入疗效分析集的62和52 例患者中，ORR分别为56.5%和55.8%，1 年无进展生存率分别为23.8%和46.1%，中位PFS分别为7.5和10.9个月，1 年总生存率分别为74.8%和82.1%，中位OS分别为27.1个月和未达到，提示患者可获得长久PFS和OS获益。

四、SCLC免疫治疗
免疫治疗在SCLC的应用中亦取得突破性进展，下面将从广泛期一线、广泛期维持及后线治疗、局限期汇总目前SCLC免疫治疗证据（表8～9）。



（一）广泛期SCLC一线免疫治疗
指南推荐：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗联合依托泊苷及铂类用于广泛期SCLC的一线治疗（均为证据级别：1 类；推荐级别：强）；贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC患者一线治疗（证据级别：1类；推荐级别：强）。
证据：IMpower133是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗广泛期SCLC的疗效和安全性。研究纳入403例患者，随机给予阿替利珠单抗或安慰剂联合依托泊苷卡铂4个周期后继续予安慰剂或阿替利珠单抗维持治疗。结果显示，阿替利珠单抗联合化疗显著提高中位OS（分别为12.3和10.3个月，HR=0.70，P=0.007）及中位PFS（分别为5.2和4.3个月，HR=0.77，P=0.02），且无论PD-L1 或血液肿瘤突变负荷（bTMB）状态如何，均可从中获益。基于以上研究结果，FDA及NMPA批准阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂用于广泛期SCLC患者一线治疗。
CASPIAN研究是一项开放、全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合化疗用于一线治疗广泛期SCLC的疗效和安全性。研究纳入805 例患者，随机分配至度伐利尤单抗联合tremelimumab联合依托泊苷和铂类、度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类，以及依托泊苷和铂类组。结果显示，度伐利尤单抗联合化疗组相较单纯化疗组，显著延长中位 OS（分别为 13.0和10.3个月，HR=0.73，P=0.0047），其中亚裔人群中位OS达14.8个月。基于以上研究结果，FDA及NMPA批准度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC患者一线治疗。
ASTRUM-005研究是一项双盲、全球多中心Ⅲ期研究，旨在评估PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗的疗效和安全性。研究纳入585例患者，2∶1 随机分配至斯鲁利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗组。结果显示，斯鲁利单抗联合化疗显著延长患者中位OS（分别为 15.8和 11.1个月，HR=0.61，P<0.001）。基于以上研究结果，NMPA 批准斯鲁利单抗联合化疗用于广泛期 SCLC患者一线治疗。
CAPSTONE-1研究是一项随机、双盲、安 慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗的疗效和安全性。研究纳入462例患者，1∶1 随机分配至阿得贝利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗组。结果显示，阿得贝利单抗联合化疗显著延长患者中位OS（分别为15.3和12.8个月，HR=0.72，P=0.001 7）。基于以上研究结果，NMPA批准阿得贝利单抗联合化疗用于广泛期SCLC患者一线治疗。
RATIONALE-312 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗或安慰剂联合化疗治疗广泛期SCLC有效性和安全性。研究纳入457例患者，1∶1随机分配至替雷利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗组。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗显著延长患者中位OS（分别为15.5和13.5个月 ，HR=0.75，P=0.004）。基于以上研究结果，NMPA批准替雷利珠单抗联合化疗用于广泛期SCLC 患者一线治疗。
EXTENTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗治疗广泛期SCLC有效性和安全性。研究纳入442例患者，1∶1随机分配至特瑞普利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗组。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗显著延长患者中位OS（分别为14.6和13.3个月，HR=0.80，P=0.03）。基于以上研究结果，NMPA批准特瑞普利单抗联合化疗用于广泛期SCLC患者一线治疗。
ETER701是一项随机、双盲、平行对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估贝莫苏拜单抗联合或不联合安罗替尼单抗及化疗对比单纯化疗治疗广泛期SCLC的有效性和安全性。研究纳入738例患者，1∶1∶1随机分为3组，分别接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼维持、安慰剂+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂+安罗替尼维持、安慰剂+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂维持。结果显示，与化疗组相比，贝莫苏拜单抗+安罗替尼联合化疗以及安罗替尼联合化疗显著延长患者中位PFS（分别为6.9和4.2个月，HR=0.32，P<0.000 1；5.6和4.2个月，HR=0.44，P<0.000 1）；贝莫苏拜单抗+安罗替尼联合化疗显著延长患者中位 OS（分别为19.3和11.9个月，HR=0.61 ，P=0.000 2；13.3和11.9个月，HR=0.86，P=0.172 3）。基于以上研究结果，NMPA批准贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC患者一线治疗。
NCT04878016是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估索卡佐利单抗或安慰剂联合卡铂和依托泊苷治疗广泛期SCLC的有效性和安全性。研究纳入498例患者，1∶1随机分配至索卡佐利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗组。结果显示，索卡佐利单抗联合化疗可延长患者中位OS（分别为13.9和11.6个月，P=0.031 6）。
此外，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-604、评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究BEAT-SC、评估纳武利尤单抗联合化疗的Ⅱ期临床研究ECOG-ACRINEA5161均未能观察到OS获益。

（二）广泛期SCLC维持或后线免疫治疗
指南推荐：帕博利珠单抗用于接受铂类化疗和至少另一种治疗方案后仍出现疾病进展的广泛期SCLC的后线治疗（证据级别：3 类；推荐级别：弱）。
证据：在两项开放、非随机、多队列、篮子分组研究KEYNOTE-028和KEYNOTE-158临床研究的联合分析中，评估了帕博利珠单抗在复发广泛期SCLC患者中的有效性。研究共纳入83例至少接受≥2线的广泛期SCLC患者，结果显示，帕博利珠单抗后线治疗ORR为19.3%，中位OS为7.7个月。基于此项研究，FDA批准帕博利珠单抗用于接受铂类为基础化疗和至少另一种的治疗方案后仍出现疾病进展的广泛期SCLC的后线治疗。
在Ⅰ～Ⅱ期 CheckMate 032研究中的SCLC后线治疗队列中观察到纳武利尤单抗的疗效（ORR 为11.6%）后，FDA 批准纳武利尤单抗用于治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的SCLC 患者。但后续的Ⅲ期CheckMate 331研究结果提示，与化疗相比，纳武利尤单抗用于后线治疗并不能改善SCLC患者的生存。另一项Ⅲ期研究CheckMate 451也显示，纳武利尤单抗联合依匹木单抗、或纳武利尤单抗单药用于广泛期SCLC一线含铂化疗无进展后的维持治疗并未比安慰剂带来更长的OS。故百时美施贵宝公司已宣布撤回纳武利尤单抗在美国获批的SCLC适应证。
目前，若干国产免疫治疗药物在广泛期SCLC后线治疗中亦有探索，其 中Ⅱ期PASSION研究提示了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对铂类治疗复发的SCLC具有良好的抗肿瘤活性（ORR为34%，中位PFS为3.6个月，中位OS为8.4个月）。一项Ⅰb期临床研究提示，安罗替尼联合国产新型PD-L1抗体TQB2450具有 良好 的抗肿瘤 活性（ORR为31.8%），且安全性可耐受。以上研究均为进一步探索免疫联合抗血管治疗复发SCLC提供了依据。
DeLLphi-301研究是一项国际多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在探索DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器免疫治疗药物Tarlatamab用于治疗既往接受过≥2线治疗的（接受过含铂治疗和至少一线其他治疗）复发或难治性广泛期SCLC患者。研究共纳入222例患者，其中73%的患者既往接受过PD-（L）1单抗治疗。在第1、2阶段中100 例患者进入10 mg治 疗 组 ，88例 患 者 进入100 mg Tarlatamab治疗组，两组ORR分别为40%和32%，且在既往接受过和未接受过PD-（L）1单抗的患者中ORR相似，中位PFS分别为4.9和3.9个月，9个月无进展生存率分别为28%和27%，OS数据尚未成熟，9个月总生存率分别为68%和66%。基于此项研究，FDA批准Tarlatamab用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期SCLC。

（三）局限期SCLC免疫治疗
指南推荐：度伐利尤单抗用于同步放化疗后未进展的局限期SCLC的维持治疗（证据级别：1类；推荐级别：中）。
ADRIATIC是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗或度伐利尤单抗联合CTLA4抑制剂Tremelimumab对比安慰剂治疗铂类同步放化疗后未进展的局限期SCLC患者的疗效和安全性。研究纳入730例患者，随机分组至度伐利尤单抗维持治疗组、度伐利尤单抗联合Tremelimumab维持治疗组或安慰剂组。结果显示，度伐利尤单抗组生存显著优于安慰剂组（中位PFS分别为16.6和9.2个月，HR=0.76，P=0.02；中位OS分别为55.9和33.4个月，HR=0.73，P=0.01）。
STIMULI研究是一项随机Ⅱ期临床试验，旨在证明局限期SCLC放化疗及预防性全脑照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）后应用纳武利尤单抗及依匹木单抗巩固治疗对比单纯观察的优势，结果显示，双免疫巩固治疗相较于单纯观察并未改善主要研究终点PFS。
其他尚有Ⅱ～Ⅲ期研究正在进行中或即将启动，包括ML41257，SHR-1316- Ⅲ-302、KEYLYNK-013、NRG-LU005 研究等，其研究结果有望改变免疫治疗在局限期SCLC患者中应用的格局。

五、免疫治疗疗效预测标志物
由于免疫治疗获益人群有限，故选择合理的疗效预测标志物则为临床实践以及转化研究的重点。以下为本指南推荐疗效预测标志物。
（一）PD-L1表达水平
指南推荐：PD-L1表达水平用于NSCLC帕博利珠单抗一线及后线单药治疗、阿替利珠单抗一线单药及术后辅助免疫维持治疗、西米普利单抗一线单药治疗、纳武利尤单抗联合伊匹单抗的一线治疗人群筛选（均为证据级别：1类；推荐级别：强）。
证据：PD-L1表达水平是最早用于免疫治疗疗效预测及目标人群筛选的指标，也是目前应用最广、证据最多的免疫治疗疗效预测生物标志物。在NSCLC中，PD-L1对于免疫单药治疗的指导意义已具明确循证医学证据，包括 KEYNOTE-024、KEYNOTE-042及KEYNOTE-010，IMPOWER-110及IMPOWER-010，以及EMPOWER Lung 1。其他单药研究，尤其是后线单药研究中，虽然结果提示免疫治疗获益无需考虑PD-L1状态，但仍有研究表明，PD-L1表达水平越高，临床获益就越大。对于免疫联合化疗，PD-L1表达水平并未表现出理想的疗效预测作用。KEYNOTE-189、KEYNOTE-407及IMpower130等研究均显示免疫联合化疗的临床获益不受PD-L1表达状态影响。对于双免疫治疗，CheckMate-227及Check Mate-227-9LA研究显示，无论PD-L1表达与否，均能从双免疫（或联合短程化疗）中获益，但根据CheckMate-227第一部分的主要研究终点，FDA批准双免疫的适应证仍限于PD-L1阳性患者。
在SCLC中，无论一线或后线，PD-L1均非理想的疗效预测标志物。IMPOWER 133研究中，阿替利珠单抗获益程度与PD-L1临界值(≥1% 或≥5%）无相关性。KEYNOTE 604研究显示，PD-L1阳性和阴性的PFS和OS HR相似。
总之，PD-L1表达可以在一定程度上辅助临床选择更适宜免疫治疗的潜在人群，尤其是对于NSCLC晚期一线免疫单药治疗，现已广泛应用于NSCLC诊疗的临床实践。然而也具有一定局限性。约10%PD-L1阴性的NSCLC患者对PD-1或PD-L1治疗有治疗反应，亦存在部分PD-L1阳性者对治疗无效。这可能与PD-L1表达受多种机制调控、PD-L1表达存在异质性、PD-L1检测抗体及平台不同等原因相关。

（二）肿瘤 突变负荷（tumor  mutation burden，TMB）
指南推荐：TMB用于实体瘤免疫治疗的人群筛选（证据级别：3类；推荐级别：弱）
证据：TMB是指肿瘤基因组中去除胚系突变后的体细胞突变的数目，是免疫治疗疗效生物标志物的另一研究热点。KEYNOTE-158研究显示泛实体瘤患者中TMB高与更好的帕博利珠单抗疗效相关。大量研究及荟萃分析表明，TMB 与PD-1、PD-L1抑制剂在多个瘤种中的疗效相关。2020年TMB已经被FDA批准成为泛实体瘤免疫治疗生物标志物。
在NSCLC中，TMB与部分免疫治疗疗效相关。在KEYNOTE-042 和KEYNOTE-010中研究中高TMB与帕博利珠单抗的疗效改善相关。CheckMate-227 研究提示高TMB患者在双免疫治疗中PFS得到显著改善，且无需考虑PD-L1表达状态，但TMB高低两组间无统计学意义。CheckMate-9LA研究同样发现组织TMB和血液TMB更高的患者，ORR和PFS获益更多，但无统计学意义。镜像荟萃分析提示，在接受免疫治疗的NSCLC患者中，高TMB组的PFS显著优于低TMB组。而对于免疫联合化疗，KEYNOTE-021、KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究均未发现TMB与疗效的相关性。
在SCLC中，IMPOWER 133研究显示阿替利珠单抗获益程度与血液TMB水平无相关性。
总之，TMB在NSCLC免疫治疗人群筛选中具有一定潜力，但大规模研究表明，仍存在相当数量的TMB低但可获益、和TMB高却未能获益的患者。目前存在的问题主要在于肿瘤异质性、临界值选择、样本获取时间、检测平台和检测基因数不统一等因素影响TMB的准确性。

（三）微卫星高度不稳定型（microsatellite Instability high，MSI-H）或错配修复基因缺陷型（mismatch repair deficient，dMMR）
指南推荐：MSI及MMR状态用于实体瘤免疫治疗的人群筛选（证据级别：3类；推荐级别：弱）
证据：目前，MSI-H/dMMR已经广泛应用于结直肠癌患者的免疫治疗疗效预测。对于泛实体瘤来说，基于RATIONALE 209、HLX10-010-MSI201、NCT03667170、KEYNOTE-158、KEYNOTE-164和HX008-II-02研究，目前已有5种免疫治疗药物（替雷利珠单抗、斯鲁利单抗、恩沃利单抗、帕博利珠单抗、普特利单抗）经NMPA获批用于不可切除或转移性MSI-H或dMMR的成人晚期实体瘤患者。但由于肺癌中MSI-H/dMMR非常罕见，故预测价值尚不明确，未来需要更多研究探索。

（四）其他
还有若干可能与免疫治疗疗效预测相关的生物标志物正在探索中，包括肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞炎症基因表达谱、肿瘤基因组特征、免疫抑制性标志物、患者胚系遗传因素如人类 白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅰ类多样性等、宿主肠道微生物菌群多样性、表观遗传因素等。目前尚无充分证据，暂不作为常规推荐，有待未来进一步研究。

六、总结
目前免疫治疗策略已经基本实现肺癌全人群的覆盖，如何进一步做到精准免疫治疗仍是目前研究的重点。上述证据汇总为表9，具体方案见表10，推荐治疗路径图见图1。此外，如何监测免疫相关不良反应、避免免疫耐药，以及新靶点药物、双克隆抗体和癌症疫苗等新型免疫药物的研发，将进一步助力免疫治疗在肺癌领域的发展。

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