NRG1基因编码神经调节蛋白 1（Neu Re Gulin 1，NRG1），是一种能够结合 HER3 和 HER4 并激活 ErbB 信号通路的神经调节生长因子。NRG1是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，NRG1基因框内融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG样结构域，它可与 ERBB3 结合。ERBB3本身缺乏激酶域，但是它可以与ERBB2结合形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和PI3K通路），导致细胞增殖或分化，并最终导致癌症的发生。
NRG1篇概要
临床病理特征
1. 属于罕见靶点：很罕见、频率低（肺0.3%）、驱动基因、有药可用
2. NRG1融合常见因素：女性、不吸烟者、腺癌（黏液亚型）
3. 检测方法：RNA-seq NGS（优选）
靶向治疗
4. 阿法替尼、吡咯替尼、Zenocutuzumab (MCLA-128)、Seribantumab等正在进行晚期泛癌种的NRG1融合试验
5. 目前临床个例报道疗效最多的药物是阿法替尼
临床病理特点融合类型（泛瘤种）2019年4月，《Clin Cancer Res》杂志上发表实体瘤中NRG1融合的数据0.19%（41/21858）[1]，非小细胞肺癌中25例中融合伙伴为CD74（15例），SLC3A2（1例），TNC（1例），MDK（1例），ATP1B1（1例），DIP2B（1例），RBPMS（1例），MRPL13（1例），ROCK1（1例），DPYSL2（1例），PARP8（1例）；卵巢癌3例中SETD4（1例），TSHZ2（1例），ZMYM2（1例）；胰腺导管癌3例中ATP1B1（1例），CDH1（1例），VTCN1（1例）；乳腺癌2例中ADAM9（1例），COX10-AS1（1例）；胆囊癌3例中ATP1B1（2例），NOTCH2（1例）；结直肠癌中POMK（1例）；肾细胞癌中RBPMS（1例）；尿路上皮癌中GDF14（1例）；肉瘤中WHC1L1（1例）；鼻咽神经内分泌肿瘤中HMOX1（1例）。
NRG1融合实体瘤
非小细胞肺癌有研究纳入了117名携带NRG1融合的NSCLC患者[2]，并对他们的临床特征进行总结，最终观察到NRG1融合常见因素，包括：女性和从不吸烟者；发生NRG1融合最常见的肿瘤类型主要为腺癌和粘液亚型。
NSCLC基因融合谱
检测方法目前，有多种方法可用于检测基因融合，比如RNA-seq NGS（优先），DNA-seq NGS，RT-PCR，FISH。NRG1融合一般与EGFR、ALK和ROS1等驱动基因不共存，TP53突变是其最常见的共存基因突变，见上右图。
RNA-seq NGS优势[3]：在对17,485例实体瘤的大规模分析中，所有肿瘤样本使用NGS（MSK-IMPACT）进行检测，对某些肿瘤采用靶向RNA测序（MSK-Fusion Solid Assay，Archer Fusion Plex）进行检测。测序发现在多个KRAS野生型IMA和一例胰腺腺癌中检测到NRG1融合，而之前仅靠NGS DNA测序是漏检的。这些发现表明，由于融合结构的复杂性和多样性以及NRG1具有较大的内含子区域，单NGS DNA测序可能会漏检一些NRG1融合，也就是说RNA测序可能比DNA NGS更可靠。
可用于检测NRG1和其他基因融合的不同方法的优缺点
靶向治疗根据NRG1融合致癌的原理，可发现抑制NRG1融合的潜在方法，主要有两大类：
一类是针对 EGFR/HER2 的小分子TKIs（Tyrosine Kinase Inhibitors，酪氨酸激酶抑制剂）：比如阿法替尼，吡咯替尼，拉帕替尼，来那替尼，Tarloxitinib 等。一类是针对HER2或HER3的大分子mAb（monoclonal Antibody，单克隆抗体）/ADCs：比如针对HER2的曲妥珠单抗，Margetuximab等；针对HER3的 Patritumab，Seribantumab，Zenocutuzumab (MCLA-128)，Lumretuzumab，GSK2849330，U3-1402等。NRG1融合阳性肿瘤患者使用ErbB靶向治疗的报道病例
备注：Lung adenocarcinoma,肺腺癌；IMA，浸润性黏液腺癌；NSCLC，非小细胞肺癌；PDAC，胰腺导管腺癌
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