吴一龙教授：肺癌研究热点和未来方向（2024）

背景：这几年非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究取得了非常大的成就，肺癌的5年生存率已经大幅度得提高。
目标：

• 针对早期的非小细胞肺癌争取将其治愈
• 针对晚期的非小细胞肺癌争取将其变成慢性病
  

研究方向：
一、新的治疗模式的出现。
比如说最近非常热门的ADC抗体偶联药物、双抗、疫苗以及细胞治疗，这些都是新的研究热点，而这些研究热点一旦成功，将会给肺癌的治疗增加新的治疗方案，从而提高对肺癌的控制力，甚至治愈力。但是目前来看这几个新的治疗模式还处在非常艰难的探索之中。正如我们对ADC药物寄予很大的希望，但是实际上它对肺癌的生存的提高并不是那么令人满意。此外增加的治疗措施在获得生存的情况之下，也给病人带来更多的毒性。因此未来肺癌的一大研究方向就是如何平衡药物的疗效、毒性以及经济之间的关系，这是一个非常紧迫的课题。

二、如何避免过度的治疗或者治疗的不足。
随着越来越多临床治疗措施的出现，按照传统的思维，就会觉得将所有的治疗措施全部用上去，病人可能会获益，但是实际上全部治疗措施的堆砌，带来的疗效的增加可能是比较小的，反而是造成了毒性的大量增加，因此如何避免过度治疗值得关注。我们知道有一部分病人，其癌症相对惰性，病情发展非常缓慢，甚至长时间都不会进展到致命的晚期阶段。那么针对这部分病人，如何不给予过度治疗是临床研究的热点，所以未来学术界正在集中全力地讨论过度治疗跟治疗不足的问题。
正如最近 FDA 在公开场合的表态，随着越来越多围术期免疫治疗方案的推出，是不是所有的病人都应该给予围术期的免疫治疗？其中有没有病人给予了过度的免疫治疗是值得我们考虑的。总体来讲，我们需要越来越精准地选择病人来进行精准地治疗。


三、早期肺癌治疗变革：治愈和个体化
术后靶向治疗已成为 EGFR 突变或 ALK 融合型突变肺癌的标准治疗；

MRD 监测开始融合到早期肺癌个体化治疗的策略中；

新辅助靶向治疗似乎不同于新辅助免疫治疗，前者在于提高切除率，后者在于提高生存率；

新辅助围手术期免疫治疗优于辅助免疫治疗；

基于病理学完全缓解和/或围手术期 MRD 阴性的减量治疗概念开始萌芽。


四、局部晚期肺癌治疗变革：治愈和个体化
LAURA 研究模式已成为 EGFR 突变不可手术 NSCLC 的标准治疗模式；

PACIFIC 和 GEMSTONE 模式仍是 3 期不可切 NSCLC 的标准治疗模式；

驱动基因阴性的 3 期 NSCLC，正在重新定义可切除和不可切除的定义；

MRD 研究正在成为研究热点，有可能指导适应性治疗。


五、晚期 NSCLC 的治疗策略主要按照驱动基因阳性和驱动基因阴性分层。
若患者驱动基因阳性，一线治疗可选奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、奥希替尼联合化疗，拉泽替尼和埃万妥单抗即将获批；EGFR20 外显子插入一线治疗可选舒沃替尼、埃万妥单抗+化疗。近年来随着分子靶向治疗的发展，以抗体为载体的靶向药物在肺癌治疗中显示出一定的潜力。抗体偶联药物（ADC）这类新型的靶向药物，未来或成为患者新的治疗选择。驱动基因阴性 NSCLC 可根据 PD-L1 表达水平选择单药免疫或免疫联合化疗的治疗策略。PD-L1 表达 ≥50% 的患者一线可选帕博利珠单抗或阿替利珠单抗，PD-L1 表达＜50% 可选择免疫联合化疗。

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直至2000年，肺癌都还是一种高度致命的疾病。当时治疗的选择非常有限，只有铂类化疗药物可用，所以当时癌症晚期患者的1年生存率仅有33%[1]。随着2003年第一个突破性的EGFR靶向治疗被批准使用，以及2004年EGFR基因上特定体细胞驱动突变的发现，患者的选择得以扩大，生存率得以提升。这一成果激发了研究人员对肺癌其他驱动突变的研究，在随后的二十年中，肺癌治疗取得了令人难以置信的进步。例如，在美国[2]，晚期非小细胞癌患者总生存期的中位数从靶向治疗前的8-10个月增加到了一些病例中的50个月以上。目前，肺癌患者的生物标志物检测已成为常规肿瘤管理中普遍组成部分（到目前为止，针对9种癌症改变的疗法已获得美国FDA批准）。直到今天，肺癌治疗仍在持续进步，在2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会上发表的CROWN和LAURA这两项基准研究，有望为难以治疗的转移性癌症患者带来重大突破。

依托于CROWN试验[3]的中期分析，lorlatinib（第三代ALK）被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。ASCO给出的数据是前所未有的：在平均随访60.2个月后仍未达到中位无进展生存期，并且60%的患者都仍然存活。与此同时，颅内疗效也非常显著，71%的患者颅内完全缓解。LAURA[4]是第一个评估靶向药物治疗III期非小细胞肺癌患者疗效的3期研究，这些患者的肿瘤已无法通过手术切除。在这项研究中，靶向EGFR酪氨酸激酶抑制剂osimertinib的无进展生存期明显优于安慰剂（39.1个月 vs 5.6个月），并且展现出对于中枢神经系统的保护作用。试验中可能会有一些原因使结果产生偏差，比如说这项研究采用的替代终点的有效性不高（无进展生存期的改善并不总是等同于总生存期的改善），还比如安慰剂的使用往往会使病情偏向好转。尽管如此，这些数据结果仍然令人惊喜，这两项试验都提高了靶向治疗可能达到的效果，给人们带来了新的希望。

与此同时，我们还需要了解这些新的治疗策略将如何影响生活质量、总体生存和后续治疗。具有颅内活性的药物通常具有新的毒性特征，比如说在CROWN试验中出现的体重增加、周围神经病变和认知受损。这要求我们不仅要熟悉药物的副作用，还要熟悉控制这些副作用的最佳方法。各种治疗方法累积毒性的不确定性和数年连续给药的不确定性使我们难以衡量人体的耐受性。与此同时，耐药性的发展也一直是患者关注的问题，我们需要依靠生物标志物来辅助患者选择，以判断谁有可能有耐药反应。目前靶向治疗方法的种类繁多，这让我们更难抉择哪一种才是最有效的治疗方法。共同决策比以往任何时候都更加重要，我们需要进一步研究这类问题，争取为病人和他们的家庭选择最好的治疗方法。

对于全球许多患者来说，这些进展实际上对他们的预后没有影响。这些新药大多都非常昂贵，许多病人都无法承担，而且人们获得诊断和肿瘤基因测序的途径也很有限。目前我们仍然应该坚持对肺癌采取更有效的公共卫生措施，比如控烟。吸烟是肺癌的重要危险因素，但是在中国[5]等国家，年轻人的吸烟率仍然在持续上升。初级预防，尤其是强有力的烟草控制至关重要。同时，肺癌往往是在晚期才被诊断出来，所以我们需要有效的早期检测手段。但是目前关于肺癌筛查这一问题存在争议，仍需要进一步的研究[6]。

对于那些能够获得最新标准照护的人来说，CROWN和LAURA试验是肺癌治疗临床领域中令人印象深刻的进展之一，这些成就的结果意味着患者的前景将比以往任何时候都更加光明。END
参考资料

[1]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa011954

[2]. https://www.iaslc.org/research-e ... r-testing-targeting

[3]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027187

[4]. For more on the LAURA trial see N Engl J Med 2024; published online June 2. https://doi.org/10.1056/nejmoa2402614

[5]. https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanpub/PIIS2468-2667(23)00242-6

[6]. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01694-4

[1] Tsuboi M,Herbst RS,Wu YL,etal. ADAURA Investigators.Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
[2] Wu YL, Dziadziuszko R,Ahn JS,etal.ALINA Investigators. Alectinib in Resected ALK Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.
[3] Herbst RS, Wu YL, John T, etal. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.
[4] Wu YL, John T, Grohe C, etal. Postoperative Chemotherapy Use and Outcomes From ADAURA: Osimertinib as Adjuvant Therapy for Resected EGFR-Mutated NSCLC. J Thorac Oncol. 2022 Mar;17(3):423-433.
[5] Suresh Ramalingam, Terufumi Kato, Xiaorong Dong, et al. Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable stage (stg) III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) NSCLC: Primary results of the phase 3 LAURA study. 2024 ASCO Annual Meeting. Abstract #LBA4.
[6] Dong S, Wang Z, Wu YL,etal. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024 Jun 13.
[7] Liu Si-Yang, Dong Song, Yang Xue-Ning, et al. Neoadjuvant nivolumab with or without platinum-doublet chemotherapy based on PD-L1 expression in resectable NSCLC (CTONG1804): a multicenter open-label phase II study. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8: 442.
[8] Zhou Q, Pan Y, Wu YL，etal.Neoadjuvant SHR-1701 with or without chemotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer: A proof-of-concept, phase 2 trial. Cancer Cell. 2024 Jun11:S1535-6108(24)00192-2.
[9] Pasi Jänne, et al. Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC（FLAURA2）. 2023 WCLC，PL03.13.
[10] Cho BC, Lu S et al. MARIPOSA Investigators. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa2403614. Epub ahead of print. PMID: 38924756.
[11] Yi-Long Wu, Qing Zhou. Combination Therapy for EGFR-Mutated Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):2005-2007. doi: 10.1056/NEJMe2311559. Epub 2023 Nov 8.
[12] Jänne PA, et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. Cancer Res (2024) 84 (7_Supplement): CT017.