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无驱动基因，PS=0~1 分的非鳞 NSCLC 患者一线经典方案为含铂双药化疗，ECOG1594 研究提示第三代新药联合铂类（顺铂 / 卡铂） 疗效达到瓶颈（具体药物用法、用量及周期数，见常用 NSCLC一线化疗方案）。PARAMOUNT 研究证实，培美曲塞联合顺铂 4 个周期后，无进展患者继续接受培美曲塞维持治疗直到疾病进展或不可耐受，与安慰剂相比能显著延长 PS 评分为 0~1 分患者的 PFS（中位数，4.1 个月 vs. 2.8 个月） 及 OS（中位数，13.9 个月 vs. 11.0 个月）。在中国人群开展的 BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合组较单纯化疗组显著延长中位 PFS，疾病进展风险下降，中位 OS 显著延长至 24.3 个月，并显著提高了ORR 和 DCR，不良反应可以接受［14］。基于国内真实世界研究的结果， 2018 年 NMPA 已经批准含铂双药化疗联合贝伐珠单抗一线治疗方案。一项随机、双盲、多中心、头对头Ⅲ期临床研究 QL1101-002 研究结果显示，贝伐珠单抗生物类似物（安可达） 与原研药贝伐珠单抗相比，ORR 达到主要研究终点（52.8% vs. 56.8%，HR=0.93），且安全性相似，随后国内多个贝伐珠单抗生物类似物已获 NMPA 批准上市［15］。长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素治疗晚期 NSCLC 患者，能显著提高 ORR 并延长疾病进展时间。
PD-1/PD-L1 抑制剂目前已成为Ⅳ期无驱动基因突变非鳞NSCLC 一线标准治疗方案。Ⅲ期临床研究IMpower110 结果显示，对比化疗，阿替利珠单抗显著改善PD-L1 高表达（TC ≥ 50% 或IC ≥ 10%）的野生型Ⅳ期非鳞或鳞状 NSCLC 患者的 PFS（HR=0.63）和 OS（HR=0.59）［2］。2021 年 NMPA 批准阿替利珠单抗用于经 NMPA 批准的检测方法评估为 PD-L1 TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10% 的 EGFR/ALK 阴性的转移性 NSCLC 一线单药治疗。KEYNOTE-024 研究纳入了 305 例 PD-L1 TPS 均≥ 50% 且 EGFR/ALK 野生型晚期 NSCLC（包括腺癌和鳞癌） 患者，帕博利珠单抗较化疗显著延长 PFS（HR=0.50）和 OS（HR=0.63），且不良反应发生率低于化疗组。KEYNOTE-042 研究进一步将入组标准扩大至 PD-L1 TPS ≥ 1%，结果提示与化疗相比，帕博利珠单抗显著降低死亡风险 19%，但亚组分析提示主要获益人群为 PD-L1 TPS ≥ 50% 的患者［1］。NMPA 已于 2019 年批准其一线适应证，适用于 PD-L1 TPS ≥ 1% 患者。本指南将帕博利珠单抗一线治疗作为Ⅰ级推荐，其中PD-L1 TPS ≥ 50% 为1A 类证据， PD-L1 TPS ≥ 1% 为 2A 类证据。
免疫联合治疗方面，KEYNOTE-189 研究显示帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期 EGFR/ALK 野生型非鳞 NSCLC 患者，联合治疗组 ORR（47.6% vs. 18.9%，P < 0.000 1）、PFS（HR=0.52） 均有显著获益，且在各个 PD-L1 表达亚组均能获益［5］，且联合治疗组 5 年生存率为 19.4%，化疗组为 11.3%［6］，NMPA 已批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为驱动基因阴性晚期非鳞 NSCLC 一线治疗。我国自主研发的 PD-1 单抗卡瑞利珠单抗联合化疗（培美曲塞 + 卡铂） 对比化疗一线治疗晚期 / 转移性 NSCLC 的 CAMEL Ⅲ期临床研究显示，卡瑞利珠单抗 + 化疗组相比化疗组显著延长 PFS（HR=0.60）和 OS（中位数，27.9 个月 vs. 20.5 个月，P=0.011 7）［7］，2024 年 ELCC大会上公布卡瑞利珠单抗联合化疗组 5 年生存率达 31.2%，化疗组则为 19.3%［8］。另一个我国自主研发的 PD-1 单抗信迪利单抗的Ⅲ期ORIENT-11 研究显示，信迪利单抗联合化疗组相比化疗组显著延长 PFS［9］。此外，RATIONALE 304 研究结果显示，相较于单纯标准化疗，替雷利珠单抗联合铂类+ 培美曲塞达到主要研究终点，显著延长 PFS［10］。GEMSTONE-302 研究结果显示，国产 PD-L1 单抗舒格利单抗联合铂类+ 培美曲塞治疗EGFR/ALK 阴性的转移性NSCLC 对比单纯标准化疗，显著延长PFS（中位数，
9.0 个月 vs. 4.9 个月，HR=0.48，P<0.000 1），ORR 提升至 63.4%（63.4% vs. 40.3%）［11］。CHOICE-01 研究结果显示，国产 PD-1 单抗特瑞普利单抗联合铂类+ 培美曲塞治疗 EGFR/ALK 阴性的转移性 NSCLC对比单纯标准化疗，显著延长 PFS（中位数，9.7 个月 vs. 5.5 个月，HR=0.48，P < 0.000 1） 和 OS（未达到 vs. 17.0 个月，HR=0.48，P = 0.000 2）［12］。IMpower132 研究结果显示与单纯化疗相比，“阿替利珠 +铂类+ 培美曲塞”治疗显著延长 PFS（中位数，7.7 个月 vs. 5.2 个月，HR=0.56，P < 0.000 1）［4］。目前 CSCO 指南推荐 7 种不同的化疗 + 免疫治疗方案，现将各相关研究的 PFS、OS 结果汇总如下，供临床医生选择治疗方案时作为参考。
Ⅳ期无驱动基因非鳞非小细胞肺癌一线免疫联合化疗Ⅲ期研究生存数据汇总
IMpower150 研究总计纳入 1 202 例患者（含 EGFR 或 ALK 突变患者），随机分至阿替利珠单抗 +卡铂+ 紫杉醇组（402 例，arm A），阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗+ 卡铂+ 紫杉醇（400 例，arm B） 及贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇（400 例，arm C）。与 arm C 相比，arm B 中阿替利珠单抗的加入显著延长 PFS 1.5 个月（中位数，8.3 个月 vs. 6.8 个月，HR=0.62，P < 0.001）；延长 OS 4.5 个月（中位数，19.2 个月 vs. 14.7 个月，HR=0.78，P=0.02）；ORR 提升至 63.5%（63.5% vs. 48.0%），亚组分析显示，EGFR/ ALK 突变及肝转移人群中更具优势。FDA 和欧洲药品管理局（EMA） 批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇 + 卡铂一线治疗的适应证。此外，IMpower130 研究显示，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗无 EGFR 及 ALK 突变的晚期 NSCLC 患者，相比于单纯化疗可显著延长 PFS（中位数，7.0 个月 vs. 5.5 个月，HR=0.64，P < 0.000 1）和 OS（中位数，18.6 个月 vs. 13.9 个月，HR=0.79，P=0.033）［13］， FDA 也批准白蛋白紫杉醇 + 卡铂联合阿替利珠单抗用于无 EGFR 及 ALK 突变的转移性 NSCLC 一线治疗。但上述方案未获 NMPA 批准，将其纳入驱动基因阴性的晚期 NSCLC 一线治疗的Ⅱ级推荐。
双免疫联合治疗（PD-1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂） 一线治疗也报道了阳性结果。CheckMate- 9LA 研究是探索纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗 +2 个周期的化疗对比单纯化疗治疗未曾接受系统治疗的晚期 NSCLC 的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，结果显示中位随访 13.2 个月时，双免疫联合化疗治疗组较化疗组显著延长 PFS（中位数，6.7 个月 vs. 5.0 个月，HR=0.68） 和 OS（中位数，15.6 个月 vs.10.9 个月，HR=0.66），无论 PD-L1 表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌） 如何，双免疫 +2 个周期化疗组均显示临床获益［17］。基于此，2020 年FDA 批准纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗+ 化疗（2 周期）一线用于晚期或者复发的 NSCLC，但中国暂未批准其适应证，因此本指南将其作为一线治疗Ⅲ级推荐。也有研究探索双特异性抗体在此类人群的疗效。在一项多中心Ⅱ期研究中，依沃西单抗（AK112，PD-1/VEGF 双抗） 联合化疗在初治晚期NSCLC 人群中ORR 达 53.5%，1 年 PFS 率 59.1%；在另一项 Ⅱ期研究中，艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，PD-1/CTLA-4 双抗） 联合化疗 ± 贝伐珠单抗在初治晚期 NSCLC 人群中 ORR 达 45%，PFS 为 6.8 个月，值得进一步在Ⅲ期研究中进一步验证。
一项关于紫杉醇聚合物胶束的国内Ⅲ期随机对照临床试验，将 448 例ⅢB~ Ⅳ期 NSCLC 患者随机分为紫杉醇聚合物胶束 + 顺铂组（300 例） 和紫杉醇 + 顺铂组（148 例），与对照组相比，实验组的 OS 虽无显著延长，但 ORR 有显著改善（50% vs. 26%，P < 0.000 1），中位 PFS 有显著获益（6.4个月 vs. 5.3 个月，HR=0.63，P=0.000 1），与治疗相关的严重不良事件发生率显著降低（9% vs. 18%， P=0.009 0）［16］。
对 PS 评分为 2 分的患者，多项临床研究证实，单药化疗较最佳支持治疗（BSC） 能延长生存期并提高生活质量。可选的单药化疗方案包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或培美曲塞。 IPSOS 是一项随机对照Ⅲ期临床研究，旨在比较阿特珠单抗和单药化疗在无驱动基因突变、PS 较差
（ ≥ 2 分）或70 岁以上有并发症不适合接受含铂双药化疗局部晚期/ 转移性NSCLC 中的效果与安全性。结果显示：与单药化疗相比，阿替利珠单抗显著延长了患者 OS（10.3 个月 vs. 9.2 个月，HR=0.78， P=0.028），ORR 分别为 16.9% 和 7.9%，两组中位 DoR 分别为 14 个月和 7.8 个月。阿替利珠单抗组 12 个月的 OS 率为 43.7%，化疗组为 38.6%；24 个月的 OS 率分别为 24.3% 和 12.4%。3 度以上治疗相关不良事件发生率为 16% 和 33%。考虑该人群治疗选择手段较少，预后较差，阿替利珠单抗目前已递交新适应证申请，经专家委员会投票，将阿替利珠单抗治疗 PS 评分为 2 分的驱动基因阴性的晚期 NSCLC 一线治疗上调为Ⅱ级推荐。PS 评分≥ 3 分的患者不建议化疗，建议最佳支持治疗。
PD-1/PD-L1 抑制剂免疫治疗已成为 NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌） 二线治疗新标准。中国人群开展的纳武利尤单抗二线治疗 CheckMate-078 研究显示，纳武利尤单抗较多西他赛显著延长 OS，提高 ORR，且不良反应更优，NMPA 已于 2018 年批准纳武利尤单抗二线适应证［18］。我国自主研发的 PD-1 单抗替雷利珠单抗对比多西他赛二线 / 三线治疗局部晚期或者转移性 NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌） 的 RATIONALE 303 Ⅲ期临床研究结果显示替雷利珠单抗组相比化疗组显著延长 OS（中位数，17.2 个月 vs. 11.9 个月，HR=0.64，P < 0.000 1）［19］。此外，KEYNOTE-010 研究显示，在 PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS ≥ 1%） 晚期 NSCLC 中，帕博利珠单抗较多西他赛具有更好的 OS 生存获益； OAK 研究亚组分析显示，阿替利珠单抗二线治疗晚期 NSCLC 患者较多西他赛可以显著地延长 OS。基于以上两项研究结果，FDA 批准了帕博利珠单抗用于 PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS ≥ 1%） 的晚期 NSCLC 的二线治疗，也批准阿替利珠单抗用于转移性 NSCLC 含铂方案化疗后 / 敏感突变患者 EGFR/ ALK-TKI 治疗后的二线治疗。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗国内尚未批准肺癌二线治疗适应证，因此，本版指南将其均作为Ⅱ级推荐二线治疗晚期非鳞癌患者。此外，卡瑞利珠单抗二线治疗晚期 / 转移性NSCLC 的Ⅱ期研究结果显示，整体的ORR 达18.5%，中位PFS 为3.2 个月，中位OS 为19.4 个月，疗效与 PD-L1 表达具有一定的相关性，2024 年 ELCC 大会公布的最新 5 年 OS 率为 19.3%。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在Ⅱ期研究中显示肿瘤活性，ORR 为 30.9%，中位 PFS 为 5.7 个月，中位 OS 为15.5 个月［20］。
PS 评分为 0~2 分患者给予二线化疗。在二线治疗中，两药方案化疗较单药化疗未显示生存获益。单药化疗可以改善疾病相关症状及 OS。二线治疗可选方案包括多西他赛及培美曲塞，具体药物用法用量见常用 NSCLC 二线化疗方案。
盐酸安罗替尼三线治疗的Ⅲ期临床研究（ALTER0303） 纳入 437 例至少经两线治疗的ⅢB/ Ⅳ期NSCLC 患者，分别给予安罗替尼（n=296） 或安慰剂（n=143），结果显示，安罗替尼能够显著延长 PFS（中位数，5.4 个月 vs. 1.4 个月，P < 0.000 1）和 OS（中位数，9.6 个月 vs. 6.3 个月，P=0.001 8）。 NMPA 已于 2018 年 5 月批准安罗替尼的三线适应证，用于既往至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。对于 PS 评分为 0~2 分的患者，积极的三线治疗或可带来获益，但需综合评估潜在的治疗风险与获益。推荐三线治疗可给予其二线未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗或多西他赛或培美曲塞单药治疗。
ADC 药物在肺癌领域也取得了突破性进展。Dato-DXd 是靶向 TROP2 治疗的新型 ADC 药物，Ⅲ期临床试验 TROPION-Lung01 研究评估了 Dato-DXd 对比多西他赛在既往至少接受过 1 次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。2023 年 ESMO 年会公布的数据显示，在总体人群中 Dato-DXd 组患者中位 PFS 为 4.4 个月，显著高于多西他赛的 3.7 个月（HR=0.75，P=0.004），患者疾病进展 / 死亡风险降低 25%，两组的 ORR 分别为 26.4% 及 12.8%。在非鳞状 NSCLC 患者当中，与多西他赛相比，接受 Dato-DXd 治疗患者中位 PFS 为 5.6 个月，而多西他赛中位 PFS 仅为 3.7 个月，疾病进展或死亡风险降低 37%。Dato-DXd 组的 ORR 为 31.2%，约为多西他赛组 12.8% 的 3 倍。因 Dato-DXd 暂未上市，本指南暂时将其写入文字注释部分。
⏫ Ⅳ期无驱动基因非鳞癌非小细胞肺癌的治疗
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
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