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ALK 融合阳性晚期 NSCLC 目前国内获批的药物有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼和洛拉替尼。在亚洲人群中进行的阿来替尼与克唑替尼头对头比较的Ⅲ期临床研究， ALESIA 研究［1］的结果与 ALEX 研究［2］一致，阿来替尼组 PFS 显著延长（中位 PFS，未到达 vs.11.1 个月，HR=0.22，P < 0.001）；颅内客观缓解率阿来替尼组达 94.1%，显著优于克唑替尼组的28.6%，降低脑转移发生风险 86%（HR=0.14，P < 0.000 1）。基于该研究结果，我国 NMPA 于 2018 年批准阿来替尼用于 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC，包括一线及克唑替尼治疗进展后的二线用药。ALESIA 研究更新的阿来替尼一线治疗中位 PFS 为 41.6 个月。
Ⅲ期临床研究 ASCEND-4 研究［6］证实了塞瑞替尼在未经治疗的 ALK 阳性NSCLC 患者中的疗效。研究显示，塞瑞替尼组中位 PFS 为 16.6 个月，化疗组中位 PFS 为 8.1 个月。由于塞瑞替尼耐受性不佳，另一项多中心随机临床研究 ASCEND-8 研究［7］比较了塞瑞替尼 450mg/d 随餐服用及 750mg/d 空腹服用的疗效及安全性，450mg 随餐服用同 750mg 空腹服用患者的血药浓度相似，但胃肠毒性显著降低。450mg 组患者的依从性更好，其 15 个月无进展生存预期值较 750mg 空腹给药组更高（66.4% vs. 41%）。PROFILE 1014 研究［8］证实一线克唑替尼疗效优于含铂双药化疗，PFS 显著延长（中位，10.9个月 vs. 7.0 个月，P < 0.001），ORR 显著提高（74% vs. 45%，P < 0.001）。含铂双药化疗 ± 贝伐珠单抗可作为 ALK 阳性非鳞癌患者一线治疗的Ⅱ级推荐［9］。
eXalt3 研究［5］结果表明，在 ITT 人群中，与克唑替尼相比，恩沙替尼显著改善了 PFS（25.8 个月 vs. 12.7 个月），可使疾病进展或死亡风险降低 49%（HR=0.51，P < 0.001）。ALTA-1L 研究［3］结果显示，在亚洲和非亚洲人群中，与克唑替尼相比，布格替尼均显著改善 PFS，使用布格替尼的亚洲人群疾病进展风险下降 59%（中位 PFS 未达到 vs. 11.1 个月，HR=0.41，P=0.026 1），基线伴脑转移患者的颅内 PFS 在亚洲人群（HR=0.15，P=0.003 7） 较克唑替尼也均有显著改善。CROWN 研究［4］结果表明，与克唑替尼相比，第三代 ALK 抑制剂洛拉替尼显著改善了 PFS（中位，未达到 vs. 9.3 个月， HR=0.28），1 年 PFS 率为 78% vs. 39%，可使疾病进展或死亡风险降低 72%（HR=0.28，P < 0.001）。基于上述研究结果，NMPA 已批准恩沙替尼、布格替尼和洛拉替尼一线治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者，因此本指南更新上述 ALK-TKIs 一线治疗均予以Ⅰ级推荐。
一线应用 ALK 抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展 /CNS 进展型和广泛进展型。对于寡进展/CNS 进展患者，可继续服用原ALK-TKI，并针对局部病灶进行治疗［10］。若一线应用克唑替尼治疗，可更换为阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼。因布格替尼和洛拉替尼获 NMPA 批准全线适应证，本指南上调其推荐级别为Ⅰ级。
若一线使用一代 ALK 抑制剂克唑替尼出现广泛进展，推荐使用二代 ALK 抑制剂。阿来替尼治疗克唑替尼失败后的 ALK 阳性晚期NSCLC 的全球Ⅱ期研究 NP28673 中，IRC 评估ORR 为 50%，中位 PFS 为 8.9 个月，在可评估的有 CNS 病灶的患者，ORR 为 57%，中位 DoR 为 11.2 个月［11］。欧洲和亚洲人群的Ⅲ期随机对照研究 ALUR 显示，在克唑替尼及至少一次化疗治疗失败的患者中，与培美曲塞或多西他赛相比，阿来替尼显著降低疾病进展风险达 85%（HR=0.15，P < 0.001），中位 PFS 分别为阿来替尼组 9.6 个月，化疗组 1.4 个月。塞瑞替尼 ASCEND-1 研究入组了部分经克唑替尼治疗失败的患者，其 ORR 和 PFS 分别为 56% 和 7.0 个月［12］。塞瑞替尼治疗克唑替尼耐药后的 ALK 阳性 NSCLC 的 ASCEND-2 研究的结果 ORR 为 38.6%，IRC 评估的中位 PFS 为 7.2 个月［13］。恩沙替尼治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 克唑替尼耐药单臂多中心Ⅱ期临床研究［14］结果显示，ORR 达 52%，颅内 ORR 70%，中位 PFS 达 9.6 个月。布格替尼的Ⅱ期临床研究（NCT02094573）［15］将克唑替尼耐药后患者分为 A、B 组：A 组，布格替尼 90mg，1 次 /d；B 组，连续 7 天布格替尼 90mg 后增至 180mg， 1 次 /d。研究者评估的 ORR，A 组达 45%，B 组达 54%；独立评审委员会评估的中位 PFS，A 组 9.2个月，B 组 15.6 个月；基线伴脑转移的颅内 ORR 为 A 组 42%，B 组 67%。基于此研究，2017 年 FDA 批准布格替尼用于 ALK 阳性晚期 NSCLC 克唑替尼耐药后的治疗。洛拉替尼全球Ⅱ期临床研究（NCT01970865） 结果显示［16］，后线治疗既往使用克唑替尼 ± 化疗的患者，ORR 达 72.9%，颅内 ORR 达 87.5%，中位 PFS 为 11.1 个月；后线治疗既往使用≥ 1 种二代 ALK TKI± 克唑替尼的患者， ORR 为 39.6%，颅内 ORR 高达 56.1%，中位 PFS 为 6.6 个月。因布格替尼和洛拉替尼已获 NMPA 批准全线适应证，本指南上调其推荐级别为Ⅰ级。一项Ⅱ期临床研究评估了 ALK/ROS1-TKI 伊鲁阿克（WX0593）在 ALK 阳性 NSCLC 一线克唑替尼耐药后的疗效。在 146 例患者中，IRC 评估的 ORR 为 67.8%，中位 PFS 为 14.4 个月，18 个月的 OS 率为 81.9%。一项Ⅰ研究评估了 TQ-B3139（CT-711）的疗效与安全性。在 TKI 经治患者中，ORR 为 37.5%，中位 PFS 为 5.4 个月。目前，NMPA 已批准阿来替尼、洛拉替尼、恩沙替尼及塞瑞替尼全线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 的适应证，因此可作为一线 TKI 耐药后的治疗选择。
ALK 抑制剂靶向治疗均告失败的患者，推荐选用含铂双药化疗 ± 贝伐珠单抗。此外，ALK 抑制剂耐药后，可根据患者有无症状、转移部位及数目来综合选择后续治疗方案。研究发现，克唑替尼耐药后 30%~45% 的耐药机制依赖于 ALK 通路，包括 ALK 激酶域二次突变（包括 C1156Y、L1196M等） 和 ALK 拷贝数增加［17-18］，而二代 ALK-TKI（阿来替尼和塞瑞替尼） 更容易发生 Solvent-front 区域突变（50%~70%），针对不同 ALK-TKI 耐药突变，治疗策略不同。例如洛拉替尼可以克服 G1202R耐药，塞瑞替尼、布格替尼、洛拉替尼均对 V1180L 和 L1196M 突变有效。但目前该方面的数据有限，仅有临床前数据和小样本病例报道，因此本次指南更新暂未推荐按照耐药机制选择后续治疗。
ALK 阳性 NSCLC 在 TKI 及含铂双药均进展后的治疗，PS 评分为 0~2 分的患者，可以考虑单药化疗。ALTER0303 研究［20］入组了 7 例 ALK 融合基因阳性的患者，安罗替尼治疗也显示一定的获益，但建议在安罗替尼治疗前，应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发。另外，抗 PD-1/PD-L1 免疫单药治疗在 ALK 融合阳性患者中疗效有限。
⏫ Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗：ALK 融合阳性
参考指南：
- 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2023.人民卫生出版社.北京 2023
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