菠萝:快速分裂,免疫逃逸,新造血管,癌细胞这些能力是哪儿学来的?

作者：菠萝因子
文 | 菠萝
（一）
大家觉得下面描述的是什么现象？
身体某个地方，大量细胞正在快速复制自己，短期内就长出了成万上亿的细胞。很多复制出来的细胞开始移动，到处溜达，寻找最适合自己待的地方。
这个地方的血管供应出了问题，氧气和养料都跟不上，因此细胞开始释放因子，来诱导新血管的生成。
就在这时，这片细胞快速生长的区域释放出的信号，引起了免疫系统的注意。大量的免疫细胞如潮水一般涌来。这些免疫细胞来了以后，很多忙着清除坏掉的细胞，但有的释放出的细胞因子，反而刺激了更多细胞的生长。
这到底是什么？



如果你猜的是肿瘤，那恭喜你，和99%的人想的一样。
但刚才描述的其实是“伤口愈合”。
想象你的手指被割流血了，身体肯定立刻就会起反应，需要尽快修复这个伤口。你皮肤里的干细胞得到信号指示，开始进入分裂复制状态，努力产生大量的细胞来填补组织的空缺。
免疫细胞被激活，它们从全身各处赶来，清理受伤区域的坏死细胞，给修复腾出空间，同时释放炎症信号，清理细菌等危险因素，防止伤口的感染。同时，它们还会帮助刺激新血管的生成，以及修复干细胞的分裂，加速伤口愈合。
说刚才描述的是伤口愈合，确实没问题吧？
但其实呢，大家回答肿瘤或癌症也是对的，因为我故意挑选了伤口愈合和肿瘤生长的很多相似之处。
但二者显然还是不一样的。其中最大的区别，就是能不能停止。
伤口愈合是个短期的事儿。一旦愈合，相关的生物信号就会消失，细胞分裂和免疫炎症反应就停止了，就结疤了，但对于肿瘤来说，信号无法被停止，而是一直持续，细胞分裂、细胞移动和炎症反应失控地发生，最终威胁到了整体的健康和生命。
很多研究者把肿瘤称为“永不愈合的伤口”，挺贴切的。
说句题外话，有一首歌就叫《永不愈合的伤口》，还挺好听的。

（二）
再给大家讲个故事。
某一天，人体内突然出现了一个奇怪的细胞。首先，它和身体其它所有细胞的基因都很不一样。其次，它的分裂极其迅速，最开始每一天就能分裂1~2次。短短几个月时间，它就能通过不断复制，从1个细胞变成100万亿个细胞！
更为可怕的是，这些细胞异常自私，几乎每时每刻都疯狂地从身体摄取能量。它们甚至进化出一群特殊的细胞，功能就是侵入人体组织，和身体血管相连，把营养物质源源不断地运送到自己这里，以满足生长需求。
这些和自身基因不同的细胞，就像一个外来的寄生物，疯狂掠夺身体营养。由于它们的这种掠夺行为，人体的压力巨大。人越来越容易疲劳，每天被迫吃更多东西，以满足这些细胞额外的营养需求，心脏也被迫把更多血送过去，负担大大增强。内分泌也出现紊乱，经常出现糖尿病。
难道免疫细胞不管吗？
它们也想管，但管不了，因为这些细胞还进化出了一个很厉害的绝招，就是用多种信号来屏蔽免疫反应。结果就是免疫细胞睁一只眼闭一只眼，假装没看见。
基因不同，生长自私，躲避免疫。大家觉得刚才描述的，又是什么？
这次总该是肿瘤了吧？



又错了！我刚才讲的是胎儿发育。
仔细想想，哺乳动物的胎儿对于母亲来说，真的是一个非常诡异的存在。
首先，胎儿的细胞基因和母亲完全不一样，一半都是从父亲那儿来的。它在母亲身体里那段时间的最大目的，就是获取资源来帮助自己生长。
胎儿甚至进化出了一个一次性的器官：胎盘，来帮助自己更好地摄取营养。胎盘本质就是一个超级大吸盘，伸出无数管子钻到母亲的子宫内膜里面，把营养源源不断地输送到胎儿那里。
话说胎盘细胞也来自受精卵，所以和胎儿细胞其实同宗同源。但它们的命运很早就被决定：不能变成胎儿，只是帮忙提供营养。挺像农村里为了供弟弟读书娶媳妇而早早辍学打工的姐姐。



图：胎儿和胎盘
胎儿对于母体来说，确实太像是一个外来寄生物，按理说肯定会引发免疫反应。所以，为了实现胎生，进化肯定得解决这个问题。
母亲身体用了一系列聪明的方法来抑制自己的免疫系统对胎儿的攻击，专业上称为“母胎免疫耐受”。真是“母爱如山”。
首先，还是靠胎盘！胎盘真的是胎儿的保护神，它不仅帮忙搞来营养和氧气，同时还发挥着重要的免疫保护的功能。胎盘能够制造一种特殊的环境，同时产生各种免疫抑制分子，限制能攻击胎儿的免疫细胞进入子宫或者发挥功能。其中一个重要分子，就是著名的PD-L1（后面还会讲）。
另一个很重要的原理是免疫抑制细胞，尤其是“调节性T细胞”。调节性T细胞是一群非常特殊的免疫细胞，它们虽然叫免疫细胞，但主要功能却不是攻击，而是限制其它免疫细胞的功能。
菠萝经常说到，免疫反应并不是越强越好，而是需要平衡，不然就会攻击自身器官，造成自身免疫性疾病，比如红斑狼疮，类风湿性关节炎等。
调节性T细胞就是平衡免疫系统的重要组成部分。在怀孕的时候，母亲体内的调节性T细胞数量会显著增加，并富集在胎儿所在之处，形成一种保护罩，帮胎儿免受攻击。
胎儿对母体免疫系统抑制如果不成功，可能就功亏一篑了。习惯性流产，有的就和胎儿保护自己失败，被母体免疫系统当作异物排斥有关。
（三）
肿瘤细胞有很多特性，比如生长迅速，能持续摄取身体营养，能诱导新血管生成，能摆脱免疫系统监控，等等。大家不禁要问，它的这些超能力，到底是怎么进化出来的？
从前面的故事大家就能看出，其实这些能力并不是癌细胞独有或者原创，更不是凭空产生的。它们只不过是借用了很多正常生长发育中本身就存在的机制罢了。
癌细胞本来就是自身正常细胞变异而来。它们和普通细胞的区别，并不是会不会这些技能，而是知不知道“适可而止”。
适可而止，是生命健康的基础。随着伤口愈合，细胞增生和炎症反应就停止了；随着胎儿呱呱落地，资源夺取和免疫逃逸自然也消失。但癌细胞不知道适可而止，持续生长，持续掠夺，持续抑制免疫，最终导致身体严重失衡。
肿瘤免疫治疗，也和对伤口和胎儿的研究有关。
为了完成伤口愈合和胎儿发育等过程，生物体进化出了一系列机制来保护细胞躲避免疫系统的攻击，包括前面提到的免疫抑制分子（比如PD-L1）和免疫抑制细胞（比如调节性T细胞）。
科学家发现，很多癌细胞正是把这些天然存在的方法用到了极致，从而导致了免疫逃逸和癌症发生。
如果我们能逆转这些信号，就能让免疫系统重新发起攻击，这就是肿瘤免疫治疗的基本思路。
肿瘤免疫治疗里目前最成功，应用最广泛的药物，是PD-1/PD-L1抗体药物（也被称为“免疫检查点抑制剂”）。胎儿和很多癌细胞都会利用PD-1/PD-L1通路来抑制免疫攻击。研究证明，当用药物来阻断这个通路，就能重新激活免疫反应，达到抗癌的效果。
2014年，正好整整十年前，PD-1抑制剂在美国首次上市，拉开了新型肿瘤免疫治疗的帷幕。在10年里，这类药物已经被陆续获批用于20多种癌症的治疗，全球已经有无数人从中获益，包括很多中国患者。有些晚期患者实现了高质量长期生存，甚至临床治愈。
大家猜猜，什么人不推荐用这种药物？
没错！孕妇！
既然胎儿也靠PD-1/PD-L1通路躲避母体免疫系统，如果被药物激活，后果可能很严重，比如流产。
有人曾问我：癌症对身体伤害这么大，为什么自然界不进化出一些机制，来彻底阻断癌症发生？
我认为原因就四个字：平衡，妥协。
由于癌症和正常生理过程有太多相似性。如果彻底阻止癌症发生，也必然意味着正常生长受到影响，比如伤口无法愈合，胎儿无法发育，这是进化无法承受的代价。
正因为如此，大自然只能平衡和妥协：为了保证伤口能愈合，胎儿能发育，我们也只好放松一些对癌细胞的压制。
科学的发展让我们越来越了解免疫逃逸背后的原因，并开发出人工调节的方法。随着肿瘤免疫疗法在内的创新疗法兴起，当癌症危及生命的时候，我们不会坐以待毙，而是会尝试各种新办法，努力重新掌握健康的主动权！
致敬生命！

*本文旨在科普癌症背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考文献：
1. The hallmarks of cancer are also the hallmarks of wound healing. Sci Signal. 2020 Sep 8;13(648):eaay8690.2. Inducing Tolerance to Pregnancy, New England Journal of Medicine. 367 (12): 1159–1161.3. Mother's little helpers: mechanisms of maternal-fetal tolerance. Nat. Immunol. 7 (3): 241–6.4. Immune Checkpoint Inhibitor Use During Pregnancy and Outcomes in Pregnant Individuals and Newborns. JAMA Netw Open. 2024;7(4):e245625.



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