重磅丨第四代ALK靶向药NVL-655,获FDA突破性疗法认定

作者：e药安全
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ALK重排发生在高达约5%的转移性NSCLC中，诊断时高达40%的患者伴有脑转移，约50%的患者在使用目前可用的第一/二代ALK TKI治疗后出现耐药性突变。对于之前接受过两种或两种以上ALK TKI治疗的患者，目前指南还没有明确的治疗标准。

2024年5月16日，Nuvalen公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予NVL-655突破性疗法认定（BTD），用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者之前曾接受过两种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗。



截图来源：Nuvalent

NVL-655是一种新型脑渗透性、选择性ALK-TKI。从设计上，NVL-655兼顾了抗ALK活性、脑部渗透性、对单一和复合耐药突变的抑制活性、且可避免TRK相关的神经毒性，以应对在三代ALK抑制剂耐药后无药可用的困局。




NVL-655的突破性疗法认定是基于ALKOVE-1临床试验的1期部分，对既往接受过多线治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者使用NVL-655的初步活性和安全性。该试验2期研究入组正在进行中，该公司预计将在2024年下半年的医学会议上分享试验的最新数据。
1期研究数据
ALKOVE-1（NCT05384626）是一项多中心、开放性标签的1/2期临床研究，截至2023年8月8日，剂量递增阶段纳入了93例ALK融合阳性实体瘤患者，接受了NVL-655 （剂量范围为15-200mg每天一次）的治疗。患者的中位年龄59岁，98%为NSCLC，脑转移58%；43例患者有ALK二次突变，其中单突变19例，复合突变24例；中位治疗线数3，既往治疗中，57%接受过化疗，44%服用过第一代ALK抑制剂（克唑替尼），95%服用过第二代ALK抑制剂（多为阿来替尼），83%服用过第三代ALK抑制剂（洛拉替尼）。





研究结果：1）截至2023年8月8日，51例NSCLC患者可供疗效评估，ORR为39%（20/51），所有肿瘤部分缓解患者仍保持疾病稳定，最长已超过1年。另外，仍有67%（34/51）患者继续服用NVL-655，中位治疗持续时间3.4个月（0.3-12.3），中位反应时间为6.1周（5.1-12.3）。2）在试验剂量≥50mg qd中，41例患者可评估疗效，ORR为44%（18/41）。3）肿瘤影像学的评估显示，NVL-655治疗在没有已知的ALK耐药突变的患者中，ORR为22%；在ALK单一或复合耐药突变的患者中，ORR竟高达54%。

临床疗效


缓解持续时间



影像评估4）药动学与药效学：NVL-655的治疗剂量≥50mg QD可增加对中枢神经系统单一和复合突变的覆盖。但对于不同的突变，治疗剂量上可能存在差异。药效动力学初步数据显示，NVL-655在一个很宽的剂量范围内，可以完全清除患者外周血中的ALK耐药突变。


药动学


药效学


不良反应

安全性方面，NVL-655耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，最大耐受剂量（MTD）和二期推荐剂量（RP2D）仍未确定。常见的TRAE（≥5%）是转氨酶升高（ALT升高19%，≥3级6%；AST升高18%，≥3级4%）、恶心（10%）、味觉障碍（8%）、便秘（6%）、疲劳/外周水肿（各占5%；外周水肿≥3级1%）。

2期研究设计

根据ALKOVE-1试验1期剂量递增部分的临床数据，FDA支持选择150 mg QD作为NVL-655的RP2D（2期推荐剂量），主要考虑因素是150mg qd的稳态血药浓度维持在目标疗效阈值以上，并且具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。

队列1：晚期经治ALK阳性NSCLC

接受过2-3种TKIs：既往接受过2-3种ALK-TKI，最多允许在之前接受过2线的化疗和/或免疫治疗。

接受过1种二代TKI：接受过1种第二代ALK-TKI，最多允许在之前接受过2线的化疗和/或免疫治疗。

接受过1种三代TKI：接受了洛拉替尼作为既往唯一的ALK-TKI治疗。在使用洛拉替尼之前，最多允许接受过1线的化疗和/或免疫治疗。

队列2：晚期TKI初治的ALK阳性NSCLC

未接受过ALK-TKI治疗，最多允许接受过1线的化疗和/或免疫治疗。      

队列3：其他     

其他晚期ALK阳性NSCLC：不符合其他2期队列的入组条件。

其他ALK阳性实体肿瘤：既往接受过≥1种全身性抗肿瘤治疗，或无标准治疗。

参考资料1.https://investors.nuvalent.com/2024-05-16-Nuvalent-Receives-U-S-FDA-Breakthrough-Therapy-Designation-for-NVL-6552.https://investors.nuvalent.com/2024-02-12-Nuvalent-Initiates-the-Phase-2-Portion-of-ALKOVE-1-Clinical-Trial-for-Patients-with-ALK-Positive-NSCLC-and-other-Solid-Tumors免责申明：本文中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容，“e药安全”不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。


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