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作者：NEJM医学前沿
临床实践中不能机械套用临床试验结果，而需根据患者基线特性评估不同患者获益程度。这就是疗效异质性。然而，如何将疗效异质性概念定量应用于临床实践，也就是说，如何将临床试验获得的平均治疗效果应用于每个患者个体？
2024年3月26日，《NEJM循证》发表了一篇采用机器学习解决疗效异质性的研究。同期发表的社论深入探讨了疗效异质性分析方法及其对临床决策影响。这些方法试图弥合随机试验与个体化决策之间鸿沟，以期为临床医生提供更为细致的治疗依据。在人工智能和机器学习技术加持下，疗效异质性研究不仅有助于提升疗效，还将推动个体化治疗全面发展。
我们在此发表该社论及相关研究摘要中文翻译。关于疗效异质性，请参见文末的相关阅读。
疗效异质性——亚组分析发展过程
Heterogeneity of Treatment Effect — An Evolution in Subgroup Analysis
DOI: 10.1056/EVIDe2400054
Yarnell CJ, Fralick M
临床医师可以直观感受到疗效异质性。当我们根据患者个体特征为其推荐最佳治疗方案时，就在应用疗效异质性概念。疗效异质性指的是治疗方案获益或危害存在非随机变化，且上述变化与患者特征相关或可归因于患者特征。在本期《NEJM循证》（NEJM Evidence）中，Desai等人的论文探讨了疗效异质性，我们可从中了解其方法是如何顺应更广泛的研究趋势。疗效异质性研究引起研究人员和临床医师关注，因为它有望弥合随机试验方案（患者接受相同治疗）和临床决策（采用个体化决策）之间的鸿沟。疗效异质性分析常包含常规亚组分析，即不同性别、年龄或其他特征人群疗效可能不同。研究人员还可采用更新分析方法，即通过统计学建模或各种特征复杂组合定义亚组。
在疗效异质性研究中，亚组往往采用以下三种方式之一进行定义：根据常规临床指标（如体质指数或性别），根据主要结局的预测风险（与治疗分组无关），或根据治疗方案预测获益。应用这三种方法的例子均可在文献中找到。
第一种方法对临床指标进行分类，划分亚组，该方法易于理解和应用。例如，在RECOVERY试验（Covid-19疗法随机评估，Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy）中，Covid-19住院患者被随机分配接受地塞米松或常规治疗，主要结局是28天内的死亡率。结果因基线呼吸支持强度不同而不同。未接受呼吸支持的患者（呼吸环境空气的患者）可能受到危害，接受无创氧气支持的患者可能中度获益，而接受有创通气的患者可能明显获益。但迄今为止，最常用分析方法（即对疗效异质性进行最常规亚组分析）并没有带来这样的启示，原因可能是该方法过于简单，无法捕捉到重要差异。
第二种方法根据结局的基线风险（与治疗分组无关）划分亚组，该方法主要依赖于以下经验性观察：相对风险降幅在绝对风险整个范围内往往保持一致。在相对风险降幅保持不变的情况下，绝对风险较高的患者将达到较大的绝对风险降幅。其中一个例子是通过颈动脉内膜切除术预防缺血性卒中。研究人员应用欧洲颈动脉手术试验（European Carotid Surgery trial）数据，设计出预测30天内卒中风险的模型和预测手术并发症风险的模型。他们将两个模型合并为一个风险评分，结果表明对于30天内卒中风险较高而手术并发症风险较低的患者，颈动脉内膜切除术可降低5年内发生缺血性卒中和死亡的风险。
第三种方法是根据预测疗效划分亚组。该方法有望显示以患者为中心且高度具体的个性化益处，但其中往往包含复杂算法，这可能会限制其在病床旁的效用。在一项关于治疗剂量肝素对Covid-19住院患者疗效异质性的研究中，研究人员使用称为因果森林（causal forest）的机器学习技术模拟治疗剂量肝素的疗效。然而，所选模型并未发现预测获益与观测疗效之间存在明确关系，而且除亚组分析已揭示的疗效异质性之外，该方法进一步揭示出的异质性很有限。
在TOPCAT（应用醛固酮拮抗剂治疗心功能保留的心力衰竭，Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an AldosteroneAntagonist）试验中，Desai等选择第三种方法分析疗效异质性。他们应用了多种统计学方法，以称为因果生存森林（causal survival forest）的改进版随机森林作为主要方法，并且证明螺内酯疗效如何随预测获益所处的四分位数不同而不同。除证明螺内酯疗效异质性外，他们还确定了观察到的异质性的关键预测因素（如体质指数）。
顺理成章的下一个问题是，这些结果是否可信。关于疗效异质性的可信度，金标准仍然是对推测存在异质性的特定亚组开展随机临床试验。然而，由于资源限制，许多推测出的异质性虽然具有临床意义，但可能永远无法在独立的随机试验中得到检验，这意味着对随机试验进行二次分析可能是大多数疗效异质性问题的最高质量证据。
为了评估推测的疗效异质性是否可信，我们可以应用在亚组分析中常用的多项原则。提高可信度的因素包括：研究结果是否与其他研究结果一致，效应大小是否大到具有临床意义，以及异质性是否有生物学依据。为了使疗效异质性分析方法合理，必须根据基线（而非随机分组后）指标定义亚组。应用风险或疗效预测模型时，用于建立预测模型的数据必须与用于评估疗效异质性的数据分开。
将这些知识应用于Desai等的研究结果，可以得出以下判断。他们的研究结果表明，在射血分数和体质指数方面，螺内酯疗效与既往研究结果一致。研究发现的异质性程度并不大，尽管有生物学上的合理性支持其研究结果，但鉴于螺内酯在改善临床硬终点方面，不同研究的结果不一致，因此将螺内酯用于射血分数保留患者仍存在争议。Desai等根据基线指标划分亚组，并通过自展法（从试验人群中随机抽取多个小样本并进行替换的技术）在内部将预测模型数据和评估数据分开。总之，我们认为在探索疗效异质性方面，这篇论文很有启示意义。
疗效异质性分析具有重要局限性。首先，识别疗效异质性并不等于识别因果关系。一项指标可能与疗效差异相关，但并不是造成这一差异的原因。其次，估算疗效异质性比估算主要疗效需要更多患者，因为确定亚组需要划分样本量，而异质性程度往往小于主要疗效。
复杂算法可能有助于识别重要异质性，但医学中的大多数治疗决策并不需要复杂算法。病床旁的治疗决策在很大程度上受到患者偏好（如“我讨厌打针”）和实际考虑因素（如“我买不起这种药”）的影响。无论如何，每当我们考虑随机试验结果是否适用于真实世界患者时，我们就已经在应用疗效异质性的概念。
应用机器学习进行个性化疗效预测的重要考虑因素Individualized Treatment Effect Prediction with Machine Learning — Salient Considerations
Desai RJ, Glynn RJ, Solomon SD, et alDOI: 10.1056/EVIDoa2300034
背景
旨在实现个体化疗效预测的机器学习方法逐渐引起业界关注，但一些显著问题尚未得到更广泛认识。
方法
应用醛固酮拮抗剂治疗心功能保留的心力衰竭试验（Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an AldosteroneAntagonist Trial）评估了应用螺内酯治疗射血分数保留型心力衰竭患者。我们在此描述通过该试验的数据开发个体化疗效预测模型时，在方法学方面的关键考虑因素。应用因果生存森林算法（causal survival forest algorithm）开发模型，应用基于自展法的内部验证程序评估校准度和区分度，根据预测获益四分位数和效果已知调节因素（射血分数）四分位数描述观察到的获益。为检测混杂因素，我们以非心血管原因死亡为结局进行了阴性对照分析。
结果
中位3.3年随访期间，3445名参与者发生了671起事件。内部验证显示，在预测获益位于最高四分位数的患者中，观察到的平均获益较高。3.3年时，在模型预测获益的最高四分位数，观察到的限制平均生存时间差异的中位数（四分位距）为62天（32~83），在射血分数的最低四分位数，上述差异为47天（26~67）。与纳入的其他指标相比，体质指数对获益预测产生的影响较大（33.7% vs. 肾小球滤过率[27.3%]、射血分数[15.1%]和较年轻[12.8%]）。在模型预测获益的较高四分位数，未观察到在非心血管原因死亡方面有获益，但在较低四分位数观察到在非心血管原因死亡方面有获益。
结论
谨慎应用且经过验证的预测模型有望发现异质性疗效，并有助于就以下问题提出假设：在临床试验中，表型特征在改变在研干预措施疗效方面的作用。（由美国国立心肺血液研究所[National Heart, Lung, and Blood Institute]资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT00094302）。
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