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作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考
很多面向癌症患者的科普宣教，都会劝说患者尽量在抗癌过程中保持积极乐观，毕竟身心相通嘛，相对良好的情绪和心态，总比癌症患者常见的焦虑和抑郁要好。但不良情绪对抗癌的影响，可能比奇点糕和许多人想象的还要大！
今天，中南大学湘雅二医院肿瘤中心吴芳团队与国内外学者合作，在《自然·医学》发表了前瞻性研究STRESS-LUNG队列1的分析结果，揭示在接受一线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，存在情绪困扰（emotional distress）与治疗效果较差、患者预后不佳相关，患者的中位无进展生存期（mPFS）竟会被“砍半”（7.9个月 vs. 15.5个月）！
同时，情绪困扰也与免疫治疗的客观缓解率更低、患者2年生存率下降和生活质量受损显著相关，因此该研究提示需要重视癌症患者的情绪管理，尽量消解情绪困扰，研究者们还提出了全新的癌症治疗“心理标志物”（Psycho-biomarker）概念，有望在未来指导NSCLC及其它类型癌症的疾病管理[1]。
论文首页截图
从确诊癌症的一刻开始，抑郁和焦虑等情绪就可能“缠上”了患者，癌症本身的病情严重性和症状带来的负担，诊治所付出的时间和经济成本，以及患者个人、家庭和社会关系的影响，都可能是导致情绪困扰的源头，而情绪困扰又必然会影响躯体本身，特别是情绪应激下糖皮质激素、肾上腺素能介质的分泌，都会对免疫系统功能造成负面影响，进而绊住免疫治疗。
例如2019年也在《自然·医学》发表的一项临床前研究显示，焦虑导致的糖皮质激素水平上升，会抑制小鼠体内的T细胞和树突状细胞（DC）等关键免疫细胞亚群激活，进而使免疫系统无法有效抑癌[2]，而肾上腺素能介质的影响与此相似，倒霉的总是T细胞，癌症就占了便宜[3]。近期还有临床研究数据显示，用药前黑色素瘤患者的情绪困扰不利于免疫治疗[4]。
而STRESS-LUNG这项前瞻性、观察性研究，则为分析情绪困扰与肺癌免疫治疗之间的关系提供了最新的第一手证据，该研究共分为4个队列，探索不同肺癌免疫治疗场景中情绪困扰的影响，此次公布数据的队列1就是热度一直很高的晚期NSCLC一线免疫治疗队列，共有227例患者入组，研究整体设计详情如下图所示。
STRESS-LUNG研究队列1设计
研究采用患者健康问卷-9（PHQ-9）和7项广泛性焦虑量表（GAD-7），对患者是否存在情绪困扰进行评估，48.9%的患者在研究基线时存在情绪困扰，即抑郁（PHQ-9评分≥5）和/或焦虑（GAD-7评分≥5）症状，存在与不存在情绪困扰患者的基线特征大体相似。
患者基线时的情绪困扰发生率和严重程度
由研究者评估的PFS是STRESS-LUNG研究队列1的主要疗效终点，此次报告的数据为患者中位随访时间16个月时的分析，结果表明：基线存在情绪困扰患者的mPFS为7.9个月，仅为不存在情绪困扰患者的约一半（15.5个月，HR=1.73, P=0.002），说明免疫治疗收效不佳，经倾向评分匹配（PSM）和逆概率加权（IPTW）调整后的分析结论也与之相符。
存在情绪困扰患者的mPFS显著更短，提示一线免疫治疗效果受限
而在次要疗效终点分析中，免疫治疗用于基线存在情绪困扰患者的客观缓解率显著更低（46.8% vs. 62.1%, OR=0.54, P=0.022)，情绪困扰患者的2年总生存率绝对值也相对低了18.4%（46.5% vs. 64.9%, HR=1.82, P=0.016）；此外，情绪困扰患者的生活质量也相对更差，表现为相应评估量表的大多数项目评分更低，且更多患者报告了疲劳、疼痛等症状。
最后，研究者们还开展了一项对血液内潜在“情绪困扰生物标志物”的分析，发现情绪困扰患者的外周血皮质醇水平显著更高（443.4 vs. 386.0 nmol/L, P=0.019），且皮质醇水平较高患者的中位PFS和其它疗效终点也都相对较差，和前面提到的作用机制相关研究对上了。
研究者们在论文中指出，缓解癌症患者的情绪困扰有望成为增效免疫治疗的全新角度，而且适用范围也肯定不会局限于晚期NSCLC，其它抗癌治疗手段，例如靶向治疗同样可能受益[5]，因此研究者们一方面提出了癌症治疗“心理标志物”的概念，即以焦虑和抑郁量表评分预测临床疗效，另一方面也将开展使用β肾上腺素能受体阻滞剂，配合NSCLC免疫治疗的专门临床研究（BRIO研究），也许这能为现有免疫治疗注入全新的活力呢。
参考文献：
[1]Zeng Y, Hu C-H, Li Y-Z, et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer[J]. Nature Medicine, 2024.
[2]Yang H, Xia L, Chen J, et al. Stress–glucocorticoid–TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity[J]. Nature Medicine, 2019, 25(9): 1428-1441.
[3]Bucsek M J, Qiao G, MacDonald C R, et al. β-Adrenergic signaling in mice housed at standard temperatures suppresses an effector phenotype in CD8+ T cells and undermines checkpoint inhibitor therapy[J]. Cancer Research, 2017, 77(20): 5639-5651.
[4]Fraterman I, Reijers I L M, Dimitriadis P, et al. Association between pretreatment emotional distress and neoadjuvant immune checkpoint blockade response in melanoma[J]. Nature Medicine, 2023, 29(12): 3090-3099.
[5]Nilsson M B, Sun H, Diao L, et al. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications for combinations with β-blockers[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(415): eaao4307.
本文作者丨谭硕 |
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