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作者：指南解读
星期日
2024年4月21日
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癌症疫苗的前世今生
早期癌症疫苗的开发可以追溯到19世纪，当时William Coley医师首次报道来源于链球菌的“Coley毒素”导致骨和软组织肉瘤消退。
科利毒素的故事
19世纪末，美国医师William Coley发现肉瘤患者在患丹毒后肿瘤消退，推测某些病原微生物可激发机体的抗肿瘤活性。随后 Coley医师应用化脓性链球菌及黏质沙雷菌滤液Coley Toxin （ 科利毒素）治疗一些肿瘤患者（后被称为“科利疗法”），取得了一定疗效。其临床应用标志着肿瘤免疫治疗的开始。
1890年夏天，来自美国新泽西州的17岁女孩Bessie在一次旅行中却发生了一个小意外，她的手被卡在了火车座椅中间，最终导致右手受伤，手背上留下了块淤青。两个星期后，右手变得肿胀、疼痛不堪。Bessie的家人非常担心，很快，她的父母带她前往纽约医院就诊，接诊她的正是这位28岁的外科医生William Coley；Coley对Bessie进行了详细的检查，他发现Bessie的小拇指的指骨间关节上方有个大约半个橄榄大小的肿物，且伴有压痛。起初他怀疑这个肿块是由感染导致的，接下来的一段时间里，Coley对Bessie手指上的肿块相继进行了几次切除、消毒、缝合后也不见好转，并且她的几个手指已经逐渐开始失去知觉。最终这位经验并不丰富的医生才开始怀疑Bessie手指上的肿块可能是肿瘤。之后的病理检查也验证了他的猜想，Bessie患有圆形细胞肉瘤。
1890年11月初，在导师的指导下Coley切除了Bessie肘部以下的手臂，然而此时Bessie的肿瘤早已扩散，这次手术并没有起到多大的作用。12月初，她的左胸部出现了杏仁大小的肿块。到圣诞节的时候，她已经虚弱得无法站立。元旦过后不久，Bessie就痛苦的离开了人世。
Coley对Bessie的离世感到十分的难过。然而正是在经历了这一次打击之后，Coley开始重新思考他的行医方向，并最终决定成为一名肿瘤科医生。这期间也是Coley独立行医的第一年。
Bessie离世后，Coley对纽约医院里的类似病例进行了大量查阅，发现了Fred Stein的肿瘤痊愈案例。
11年前，Stein左脸耳朵前面的地方出现了一个红色的小肿块，并逐渐长成鸡蛋大小，医生通过手术切除了这个肿瘤。但仅三个月后，他的脸上又长出来一个鸽子蛋大小的肿瘤，医生再一次对肿瘤进行切除。而在进行第二次手术的两年后，Stein的肿瘤再一次复发。这一次肿瘤是长在左耳的下方，直径有四英寸半那么长，看起来像一大串葡萄。
在四次手术均告失败后，一名资深外科大夫说他已“无药可救”。之后，Stein脖子和脸上的红斑处突然爆发了一场由链球菌引发的感染，当时这种病称为“丹毒”。因为当时抗生素尚未发现，Stein的免疫系统只能独自对抗这场感染。不过，感染丹毒同时，肉瘤也随之缩减，最后成为一道普通疤痕。Stein出院时既没有发生感染，也没有明显的癌症症状。Coley推断Stein体内有一些东西击败了癌细胞。19世纪的时候还没有放疗和化疗，手术几乎是治疗癌症的唯一手段。如果不能进行手术，那么病人唯一的选择只能是等待死亡的来临。但Coley从Stein“起死回生”的经历中看到了希望，从此，他就开始了治愈癌症的探索之路，开始了他一生的追求。
其后，Coley效仿Stein的经历，向肿瘤患者体内注射化脓性链球菌，1891年至1893年间，他总共治疗了12位病人，其中两人死于化脓性链球菌感染。后来于是他开始学习巴斯德的疫苗制备方法，希望制作出针对癌症的疫苗。
科利的研究得到了小约翰·戴维森·洛克菲勒的资金支持，科研资金有了保障。于是科利通过朋友关系，从德国罗伯特·科赫（Robert Koch）的实验室取得高质量的细菌培养液，然后提取患者链球菌脓肿进行培养。再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。接受这种方法治疗的患者中，两名好转，两名死于感染。
于是科利转而为患者注射死细菌（加热灭菌），从而患者不虞感染的风险。1893年，科利正式推出了这一产品：称为科利毒素：Coley’s Toxins。制药商帕克-戴维斯（Parke-Davis）等多个企业与之合作。
科利称有众多病例取得了成功，但因为治疗效果不稳定，医学界权威并没有认可他的方法。洛克菲勒也没有继续资助科利，而是成立了自己的洛克菲勒医学中心。更重要的原因是，放射疗法治疗肿瘤开始在世界普及，并成为主流的肿瘤治疗方法。
Coley医生的治疗方式和理念毫无疑问是非常超前的，当时的人们对免疫系统的概念和功能缺乏认识，也并不知道免疫反应与肿瘤的关系。
虽然“科利毒素”的作用机制研究对于我们理解肿瘤免疫仍具有非常重要的意义，但作为治疗手段，“科利毒素”早已被淹没在现代肿瘤免疫疗法的洪流之中。
自Coley毒素起，围绕癌症疫苗开发的努力取得了有限的成功，尤其是在转移性疾病方面。多年来，人们对疫苗作为癌症的可行药物开发途径失去了兴趣或信心。然而，新生抗原疫苗和免疫调节性疫苗的最新研究结果再次引发了人们的兴趣！
目前美国FDA批准的癌症疫苗有3种：用于治疗浅表性膀胱癌的Calmette-Guérin芽孢杆菌（卡介苗）、用于治疗转移性黑色素瘤的Talimogene laherparepvec、用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Sipuleucel-T。1-3
新生抗原疫苗开发面临的挑战
有效的癌症疫苗的开发依赖于T细胞对肿瘤抗原的成功识别和靶向。肿瘤相关抗原（TAAs）在正常组织上表达，但在癌症中过表达；而肿瘤特异性抗原（TSA）仅在肿瘤细胞上表达，并且最常见的是通过体细胞突变产生。4
靶向肿瘤相关抗原（TAAs）的挑战包括外周和中心免疫耐受的发生、对健康组织的自身免疫风险以及肿瘤异质性。4相反，尽管肿瘤特异性抗原（TSA）具有肿瘤特异性的优势，但由于发现只有约1%的突变产生能够诱导自发肿瘤浸润淋巴细胞反应的新生抗原，新生抗原的鉴定受到阻碍。4
影响新生抗原疫苗效力的其它因素包括肿瘤抗原的异质性和新生抗原的丢失，这会显著损害抗肿瘤免疫。用于开发新生抗原疫苗的三个主要平台包括：肽基、RNA衍生和病毒性，每个平台都有自己的优势和挑战。
新生抗原疫苗提高无复发生存率
KEYNOTE-942是一项开放标签、随机2期研究，评估了脂质纳米颗粒包裹的mRNA新生抗原疫苗（mRNA-4157）在157名已切除的IIIB/IIIC/IV期黑色素瘤患者中的应用。5
mRNA-4157疫苗编码了多达34个新抗原的单个合成mRNA，根据患者肿瘤DNA序列中的独特突变特征“私人定制”而成。4
入组患者以2:1的比例随机分配进入试验组（mRNA-4157+帕博利珠单抗）和对照组（帕博利珠单抗）。
疫苗生成率很高（>99%），只有1例因肿瘤组织不足而导致疫苗生成失败，91%的患者接受了含有34种新生抗原的mRNA-4157治疗。在2年的随访中，与单独使用帕博利珠单抗治疗的患者相比，使用帕博利珠单抗联合mRNA-4157治疗的患者复发风险降低了44%。帕博利珠单抗联合mRNA-4157治疗的12个月和18个月无复发生存率分别为83%（vs 77%）和79%（vs 62%）。
尽管联合用药组的总体毒性更大，但89%的疫苗相关性副作用为1-2级，两个治疗组的免疫相关性副作用没有差异。
免疫调节性疫苗前景看好
与靶向肿瘤特异性抗原（TSA）的新生抗原疫苗不同，免疫调节性疫苗靶向肿瘤微环境中肿瘤和非肿瘤细胞均表达的抗原。这种方法依赖于识别肿瘤微环境抗原的抗调节T细胞，直接靶向免疫抑制细胞，从而抑制其免疫抑制功能。
免疫调节性疫苗的优势包括其解决免疫逃避和抑制肿瘤微环境的能力。可以推断免疫调节性疫苗可以使现有的抗PD-1更有效。
迄今为止，已有几项临床试验取得了有希望的结果，包括转移性黑色素瘤的2期试验（免疫性调节疫苗吲哚胺2,3-双加氧酶与纳武利尤单抗联用）。6,7
在30名患者中，总体有效率为80%，该试验的完全缓解率最近更新为50%。
该试验的结果是正在进行的IO102-IO103疫苗与帕博利珠单抗联合治疗晚期黑色素瘤的3期试验（NCT05155254）的基础。
展望
随着抗原识别技术和疫苗平台的发展，相信不久的将来，会有更多的癌症疫苗造福广大癌症患者！
参考文献：
1.TICE® BCG. Prescribing information.Organon Teknika Corporation; 2009. Accessed February 21, 2024.2.IMLYGIC. Prescribing information. BioVexInc; 2015. Accessed February 21, 2024.3.PROVENGE. Prescribing information.Dendreon; 2010. Accessed February 21, 2024.4.Strum S, Andersen MH, Svane IM, et al.State-Of-The-Art Advancements on Adjuvant Cancer Vaccines and Biomarkers. AmSoc Clin Oncol Educ Book. In press.5.Weber JS, Carlino MS, Khattak A, et al.Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versuspembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised,phase 2b study. Lancet. 2024;403(10427):632-644.6.Kjeldsen JW, Lorentzen CL, MartinenaiteE, et al. A phase 1/2 trial of an immune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1in combination with nivolumab in metastatic melanoma. Nat Med.2021;27(12):2212-2223.
7.Lorentzen CL, Kjeldsen JW, Ehrnrooth E,Andersen MH, Svane IM. Long-term follow-up of anti-PD-1 naïve patients withmetastatic melanoma treated with IDO/PD-L1 targeting peptide vaccine andnivolumab. J Immunother Cancer. 2023;11(5):e006755.
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