免疫检查点抑制剂毒性管理：肾脏毒性

器官	主要表现	管理措施
肾脏毒性	急性肾损伤、肾小球肾炎或肾功衰竭等	• 激素联合麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素或英夫利西单抗等 • 必要时考虑透析 • 请肾内科会诊

肾脏毒性 a

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	• 无症状或轻度症状 • 仅有临床观察或诊断所见 • 肌酐水平增长>0.3mg/dla • 肌酐1.5~2 倍 ULN	• 考虑暂停ICIs，寻找可能的原因（如近期静脉造影、用药情况或尿路感染等） • 每3~7 天复查肌酐和尿蛋白 • 检查并停用肾毒性相关药物（PPIs或 NSAIDs） • 不需要干预	-	-
G2	• 中度症状 • 影响工具性ADL • 肌酐2~3 倍 ULN	• 暂停ICIs • 每3~7 天复查肌酐和尿蛋白 • 请肾内科会诊c，考虑肾活检 • 排除其他原因所致肾衰，给予泼尼松0.5~1mg（/ kg·d）d 且最大剂量< 60~80mg/d，如果降至 G1，泼尼松在 4 周后逐渐减量，当减量至≤ 10mg/d， 可考虑恢复ICIs；如果1 周后病情恶化或无改善，则增加至1~2mg/（kg·d） 泼尼松，并永久停用ICIs	-	-
G3	• 重症或临床症状明显，不会立即危及生命、致残 • 影响个人ADL • 肌酐>3 倍ULN或> 4.0mg/dl	• 永久停用ICIs • 需要住院治疗或延长住院时间 • 每24 小时监测肌酐和尿蛋白 • 请肾内科会诊c，考虑肾活检 • 泼尼松/ 甲泼尼龙，1~2mg/（kg·d）d • 如果降至G1，在 4 周后逐渐减量；若使用糖皮质激素 3~5 天后仍> G2，可考虑加用：硫唑嘌呤 / 环磷酰胺/ 环孢霉素 /英夫利西单抗 /霉酚酸酯	对于短时间恢复至G0~1 者，可选择性恢复ICIs使用	-
G4	危及生命 肌酐>6倍 ULN	• 永久停用ICIs • 需要紧急干预 • 每24 小时监测肌酐和尿蛋白 • 请肾内科会诊c，考虑肾活检 • 泼尼松/ 甲泼尼龙1~2mg/（kg·d）d • 如果降至G1，在 4 周后逐渐减量；若使用糖皮质激素 2~3 天后仍>G3，可考虑加用：硫唑嘌呤/环磷酰胺 / 环孢霉素 /英夫利西单抗 /霉酚酸酯	建议透析	-

注：上述证据类别全部为2A 类。

【注释】

a 在所有接受ICIs 治疗的患者中，急性肾损伤的发病率约为17%（血清肌酐增加>1.5 倍 ULN）［1］，但与ICIs 治疗直接相关的急性肾损伤的发病率约2.2%（单药治疗）~5.0%（联合伊匹木单抗 /纳武利尤单抗）［1-4］。同样，伊匹木单抗和纳武利尤单抗的序贯疗法也使肾脏毒性的发生率增加到 5.1%，其中 2.2% 出现 3~4 级肾炎［5］。另外，帕博利珠单抗联合化疗可能也会引起肾脏毒性的发生率增加（5.2% vs. 0.5%）。肾毒性发生的中位时间为3~4 个月［6］，CTLA-4 抑制剂相关的肾损伤出现时间更早，一般发生在 ICIs治疗后的 2~3个月。值得关注的是，ICIs治疗相关急性肾损伤患者中，40%~87%的患者曾患或伴随肾外免疫相关不良反应，如皮疹、甲状腺炎、结肠炎等［1，3，7］。

b 在每次使用ICIs 之前，都应该检测血清电解质和血尿素氮，并且通过停用肾脏毒性药物、排除感染和尿路梗阻以及纠正低血容量来达到早期控制肾功能不全的目的。当发生严重的肾功能不全时应停用ICIs 并考虑给予系统性糖皮质激素治疗。发生严重肾功能不全时应咨询肾内科。当鉴别诊断困难时，肾活检也可辅助诊断。

c 当患者肌酐持续升高（2~3级）、肌酐升高 ≥ 3 倍 ULN、或有任何肾衰相关的代谢表现时，均应转至肾脏病专科治疗。

d用药至症状改善至≤1 级后，糖皮质激素应在4~6 周内逐渐减量，持续8~12 周，取决于患者对免疫抑制的反应和/或随着类固醇逐渐减少而降低复发。ICIs 半衰期长（帕博利珠单抗半衰期达 27.3天） 以及在停药后可能会持续数月的独特免疫反应，因此可能需要延长免疫抑制治疗的时间［8］。

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参考指南：

中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

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参考文献

［1］ SEETHAPATHY H, ZHAOS, CHUTE DF, etal. The incidence, causes, and risk factors of acute kidneyinjury in patientsreceiving immunecheckpoint inhibitors. Clin J Am SocNephrol, 2019, 14 (12):1692-1700.

［2］ MERAZ-MUÑOZ A, AMIR E, NG P, et al.Acute kidneyinjury associated with immune checkpoint inhibitor therapy:Incidence, risk factors and outcomes. JImmunother Cancer, 2020, 8 (1): e000467.

［3］ CORTAZAR FB, KIBBELAAR ZA, GLEZERMANIG, et al. Clinicalfeatures and outcomes of immune checkpointinhibitor-associatedAKI: A multicenter study. J Am Soc Nephrol, 2020, 31 (2):435-446.

［4］ MANOHAR S, KOMPOTIATIS P,THONGPRAYOON C, et al. Programmed cell death protein 1inhibitor treatment isassociatedwith acute kidney injury and hypocalcemia: Meta-analysis. NephrolDialTransplant, 2019, 34 (1): 108- 117.

［5］ MURAKAMI N, MOTWANI S, RIELLA LV.Renal complications of immunecheckpoint blockade. Curr Probl Can- cer,2017, 41(2): 100-110.

［6］ GUPTAS, CORTAZAR FB, RIELLA LV, etal. Immunecheckpoint inhibitor nephrotoxicity: Update 2020. Kid- ney360,2020,1: 130-140.

［7］ MANOHARS, ALBRIGHT RC, JR.Interstitialnephritis in immune checkpoint inhibitor therapy. Kidney Int, 2019,96 (1): 252.

［8］ PERAZELLAMA, SHIRALI AC. Immunecheckpoint inhibitor nephrotoxicity: What do we know andwhat should we do ？. Kidney Int, 2020, 97 (1):62-74.