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| 临床表现 | 评估方法 | 处理策略 | | 初始评估未显示肿瘤缩小，持续治疗一段时间甚至停止治疗后，肿瘤才出现退缩，并带来临床获益 | | 结合多学科专家个体化评估，可考虑继续免疫治疗并进行动态评估 | | 初始影像学评估显示肿瘤病灶增大或出现新病灶，之后影像学评估显示肿瘤病灶缩小。这类患者往往不伴有临床症状恶化 | | 若患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化及 ECOG 评分下降，基于总体临床获益的判断，结合多学科专家个体化评估，可考虑继续免疫治疗，并参考 iRECIST 标准，在 4~8周后再次进行评估和确认 | | 同一患者的不同病灶对治疗的反应不同，部分肿瘤继续生长而部分肿瘤消退 | | 若患者临床症状稳定，可参考假性进展的临床处理策略，结合多学科专家个体化评估，考虑继续免疫治疗并进行动态评估 若患者出现寡进展，可以考虑继续免疫治疗同时联合局部治疗 | | 影像学评估显示肿瘤加速生长，伴临床症状恶化或肿瘤相关标志物升高（常用定义：肿瘤负荷相较治疗前基线增长> 50%；肿瘤生长速率超过治疗前 2 倍以上等） | | |
【注释】
a ICIs 具有独特的作用机制，导致其应答模式不同于传统化疗和靶向治疗，临床中观察到的非典型反应特征，包括延迟反应、假性进展（Pseudoprogression，PsPD）、分离反应（dissociated response，DR） 和超进展（hyperprogressive disease，HPD） 等［1-3］。
b 由于免疫反应涉及抗原呈递、T 细胞活化、增殖等多个环节，需要一定时间才能建立起免疫应答，且存在较大个体差异，导致部分患者表现出延迟反应，表现为免疫治疗起效 / 缓解出现的时间较晚［1-2］。Ⅲ期 POSEIDON 研究的探索性分析显示［4］，23.5% 首次疗效评估（2 周期治疗后） 为 SD 的患者，在第二次疗效评估（4 周期治疗后） 时达到 PR，接受了≥ 4 周期免疫治疗的 NSCLC 患者获益更多。Ⅲ期 RATIONALE-304 研究的探索性分析显示［5］，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗获得 CR/PR 的 NSCLC 患者中，50.8% 在第二次评估后（≥ 4 周期导入治疗后） 达到首次缓解，少部分患者在治疗长达 7~8 个月时才出现首次缓解。此外，RATIONALE-304 研究显示，75% 达到 CR/PR 的患者通过持续治疗，肿瘤会持续退缩，从首次缓解到最大肿瘤缓解的时间中位数为 3.6 个月（约继续巩固 5 周期治疗）；肿瘤缓解深度更深的应答者，其 PFS 有延长的趋势［5］。
c 在免疫治疗临床应用中，有可能观察到患者肿瘤暂时性增大，之后肿瘤缩小，这种现象称为 PsPD，可能为免疫激活引起炎性细胞浸润或水肿，导致影像学“肿瘤增大”，而非真正的肿瘤细胞增殖［1-2］。多项免疫治疗的注册临床研究中规定［6-11］，当患者根据 RECIST 1.1 评估为 PD 时，若患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化及 ECOG 评分下降，可结合总体临床获益，考虑继续免疫治疗，在 4~8 周后再次进行评估和确认，以决定是否调整后续治疗方案； iRECIST 标准可作为免疫治疗临床应用决策的参考［1］。一项美国 FDA 汇总分析［12］纳入了 8 项 ICIs Ⅲ期研究，共涉及 2 624 例接受了 PD-1 抑制剂单药或联合治疗的晚期黑色素瘤患者。其中 1 361 例患者在治疗期间发生 PD，692 例（51%） 在基于 RECIST 1.1 评估为 PD 后继续接受了 PD-1 抑制剂治疗，结果显示与更换其他方案的患者相比，接受了进展后继续治疗的患者 OS 中位数更长（24.4 个月 vs. 11.2 个月）。
d 临床上，患者在接受免疫治疗后，不同位置的病灶可能表现出不同的治疗响应，部分增大而部分缩小，这种现象称为 DR，其机制与患者病灶的肿瘤异质性相关，发生率为 3.3%~47.8%［13］。已有研究显示，出现 DR 的患者其生存获益低于 CR/PR 患者，但高于真性 PD 患者［14］。由于 DR 的病灶可能同时存在假性进展的情况，若患者临床症状稳定，可参考假性进展的临床处理策略［1］，予以继续免疫治疗和 / 或局部治疗以增加获益［15-16］。
e PsPD 和 DR 在临床上可表现为寡进展。已有证据提示，对于接受免疫治疗出现寡进展的患者，可以考虑继续免疫治疗联合局部治疗［1］。一项回顾性研究［17］分析了 198 例接受一线帕博利珠单抗 ± 化疗的晚期 NSCLC，其中 79 例（39.9%） 患者发生寡进展（定义：在不超过 3 个器官中出现≤ 5 个病灶），寡进展患者继续接受免疫治疗同时联合局部治疗，相比更换其他系统性治疗，显示出更优的 OS 获益（HR=0.45）。一项中国的回顾性研究［18］分析了 208 例接受免疫治疗 PFS ≥ 3 个月的晚期 NSCLC 后续治疗情况，其中 55% 的患者发生寡进展（定义： ≤ 2 个病灶进展）；与更换其他系统性治疗方案相比，寡进展患者继续免疫治疗联合局部治疗可获得更优的 PFS2（15.0 个月 vs. 10.3 个月，P=0.048）和 OS（26.4 个月 vs. 20.8 个月，P=0.019）获益。
f 临床上，一部分患者在接受免疫治疗后非但没有获益，反而会出现疾病快速进展的现象，称为 HPD［19］。满足以下三个条件方可判定为 HPD：①治疗失败时间（time to failure，TTF） 时间< 2个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长> 50%；③免疫治疗后肿瘤生长速率（tumor growth rate， TGR） 增加> 2 倍。目前，已报道的超进展现象普遍基于临床试验的回顾性研究或案例报道，但不同试验中 HPD 发生率有所差别，在 4%~33% 之间。HPD 目前尚缺乏确认的预测标志物，因此免疫治疗前应向患者告知可能存在的 HPD 发生风险，开启免疫治疗后动态评估，如检测肿瘤动力学后考虑 HPD，则及时停止免疫治疗，以减少患者对免疫治疗药物的暴露时间，并及时更换其他临床治疗策略。
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂临床应用指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
参考文献
［1］ BILLAN S, PERSON O, GIL Z. Treatment after progression in the era of immunotherapy. Lancet Oncol, 2020, 21 (10): e463-e476.
［2］ BORCOMAN E, KANJANAPAN Y, CHAMPIAT S, et al. Novel patterns of response under immunotherapy. Ann Oncol, 2019, 30 (3): 385-396.
［3］ GUAN Y, FENG D, WANG J, et al. Immune-related dissociated response as a specific atypical response pattern in solid tumors with immune checkpoint blockade. Ther Adv Med Oncol, 2022, 14: 17588359221096877.
［4］ REINMUTH N, CHO B, LUFT A, et al. Patterns of response in metastatic NSCLC after 2 and 4 cycles of chemother- apy, alone or with durvalumab±tremelimumab, in the phase 3 POSEIDON study. 2023 AACR 12MO.
［5］ 陆舜 , 余新民 , 胡艳萍 , 等 . 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的肿瘤缓解特征 . 中华肿瘤杂志 , 2023, 45 (4): 358-367.
［6］ LU S, WANG J, YU Y, et al. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A randomized phase 3 trial. J Thorac Oncol, 2021, 16 (9):
1512-1522.
［7］ WANG J, LU S, YU X, et al. Tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer: A phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol, 2021, 7 (5): 709- 717.
［8］ ZHOU C, HUANG D, FAN Y, et al. Tislelizumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced NSCLC (RATIONALE-303): A phase 3, open-label, randomized controlled trial. J Thorac Oncol, 2023, 18 (1):93-105.
［9］ GANDHI L, RODRIGUEZ-ABREU D, GADGEEL S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non- small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018, 378 (22): 2078-2092.
［10］ PAZ-ARES L, LUFT A, VICNTE D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018, 379 (21): 2040-2051.
［11］ RITTMEYER A, BARLESI F, WATERKAMP D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): A phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017, 389 (10066): 255-265.
［12］ BEAVER JA, HAZARIKA M, MULKEY F, et al. Patients with melanoma treated with an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: A US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol, 2018, 19 (2): 229-239.
［13］ GUAN Y, FENG D, YIN B, et al. Immune-related dissociated response as a specific atypical response pattern in solid tumors with immune checkpoint blockade. Ther Adv Med Oncol, 2022, 14: 17588359221096877.
［14］ TOZUKA T, KITAZONO S, SAKAMOTO H, et al. Dissociated responses at initial computed tomography evalu- ation is a good prognostic factor in non-small cell lung cancer patients treated with anti-programmed cell death-1/ ligand 1 inhibitors. BMC Cancer, 2020, 20 (1): 207.
［15］ BORGERS JSW, TOBIN RP, TORPHY RJ, et al. Melanoma metastases to the adrenal gland are highly resistant to immune checkpoint inhibitors. J Natl Compr Canc Netw, 2021: jnccn20283.
［16］ MORINAGA T, INOZUME T, KAWAZU M, et al. Mixed response to cancer immunotherapy is driven by intra- tumor heterogeneity and differential interlesion immune infiltration. Cancer Res Commun, 2022, 2 (7): 739- 753.
［17］ FRIEDES C, YEGYA-RAMAN NY, ZHANG S, et al. Patterns of failure in metastatic NSCLC treated with first line pembrolizumab and use of local therapy in patients with oligoprogression. Clin Lung Cancer, 2024, 25 (1): 50-60.
［18］ XU Y, LI H, FAN Y. Progression patterns, treatment, and prognosis beyond resistance of responders to immuno- therapy in advanced non-small cell lung cancer. Front Oncol, 2021, 11: 642883.
［19］ FERRARA R, MEZQUITA L, TEXIER M, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol, 2018, 4 (11): 1543-1552.
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