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联合应用是目前抵抗和逆转免疫耐药的研究热点
撰文丨吕雄
近些年来免疫治疗在全球癌症治疗领域应用广泛，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）被批准用于多个癌种，为一部分肿瘤患者带来长期生存获益。然而，和其它抗肿瘤药物治疗模式比如化疗、靶向治疗类似，免疫治疗也会出现耐药问题。
免疫治疗耐药分类
▌原发性耐药：
免疫治疗原发性耐药的一般生物学定义为免疫细胞在初次接触药物时无法产生抗肿瘤反应。其中，PD-L1抑制剂具有较长的循环半衰期，每2-4周重复给药一次，在剂量大于1mg/kg时未发现疗效或毒性的重大差异，基于这些数据，部分医生认为两个周期的治疗足以评估原发性耐药。
▌继发性耐药：
一般来说继发性耐药是指当患者接受抗肿瘤治疗，有记录的、确认的客观缓解或长期的疾病稳定（SD，>6个月），然后在持续治疗的情况下出现疾病进展时产生的情况。这种类型的耐药性可能通过肿瘤细胞的适应性发生，也可能通过肿瘤细胞的克隆选择或克隆进化而产生，其中包含赋予治疗耐药性的基因变化克隆。
免疫治疗为何出现耐药？
①肿瘤细胞内部因素：如抗原表达缺失、新抗原少、TMB低、抗原呈递缺陷、内源性T细胞清除、MAPK通路激活、PTEN缺失、Wnt信号通路激活、PD-L1表达低下、对T细胞无反应等；
②肿瘤细胞外部因素：如T细胞缺乏、冷肿瘤、免疫抑制微环境、抑制性免疫检查点、TIM-3上调、免疫抑制分子、IDO上调、TGF-B上调、CD73上调、免疫抑制细胞、MDSC增多、特定驱动基因表达、Teff基因标签低、肠道微生物紊乱等[1]。
表1 免疫检查点PD-1免疫耐药的机制[2]
应对免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂耐药的方案
■与化疗联合[2]
在实体瘤和淋巴瘤治疗中，将PD-1抑制剂与化疗相结合取得了良好效果。另一方面，经抗PD-1治疗失败的复发性和难治性霍奇金淋巴瘤患者似乎可以从常规挽救性化疗治疗中获益。
临床显示，西妥昔单抗联合紫杉醇对免疫治疗后进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌有效且安全性可控；环磷酰胺联合长春瑞滨可激活干性CD8+T细胞，提高三阴性乳腺癌的抗PD-1疗效。
■与抗血管生成药物联合
研究证明抗血管生成药物在肿瘤微环境中具有免疫调节作用。同时，肿瘤血管正常化可以重塑TME，使TME由免疫抑制型转变为免疫支持型。
KEYNOTE-146研究旨在评估既往免疫治疗失败的转移性肾细胞癌患者使用乐伐替尼+派姆单抗的疗效。研究共有145例患者入组，104例曾接受过ICIs治疗。患者中有58（55.8%）例在第24周出现客观反应，且3-4级不良反应发生率较低。乐伐替尼+派姆单抗显示出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，该方案可能是ICIs耐药后治疗转移性肾细胞癌的一种选择。
■与放疗联合
放疗可以直接作用于肿瘤细胞的DNA来杀伤细胞，也可以通过产生原位肿瘤疫苗来改变肿瘤微环境、诱导免疫激活、引发抗肿瘤反应，并诱导非照射区域的肿瘤消退。
■与CTLA-4单抗联合
CTLA-4与PD-1作用机制不同，在调节适应性免疫应答中起互补作用。PD-1使外周T细胞耗竭，而CTLA-4主要在T细胞活化的早期起到抑制作用，因此抗CTLA-4抗体能协同抗PD-1抗体的临床作用。已经有临床试验证明双免联合治疗具有更高的应答率和相当的安全性，但将其应用于免疫治疗耐药后临床研究才刚开始。
■与其他新型免疫检查点抑制剂联合
近年对新型免疫检查点及其配体进行阻断的研究在持续进行中。具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）结构域的T细胞免疫受体是一种很有前途的癌症免疫治疗新靶点。
■与肠道微生物移植联合
肠道微生物群的组成对ICIs功效有显著影响，有助于提高ICIs的治疗活性。一项临床试验评估了粪便微生物群移植（FMT）联合抗PD-1治疗PD-1难治性黑色素瘤患者的安全性和有效性，结果显示15例患者中有6例取得临床获益。
■与HER2靶向联合
免疫检查点与其应答配体之间的交流通过靶向大量的信号轴。人类表皮生长因子受体2（HER2）的激活，导致无数致癌信号轴，特别是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt途径激活，削弱了T细胞的激活和由此产生的抗肿瘤免疫力。
研究发现，纳武利尤单抗+曲妥珠单抗联合治疗可改善胃癌患者的无进展生存期，在接受新型抗HER2单克隆抗体玛格妥昔单抗与帕博利珠单抗联合治疗HER2阳性的92例胃食管腺癌患者中，有17例出现了客观反应，显示出一定的疗效获益，且安全性可接受。
参考文献：[1] Ilaria Attili, et al.,Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer, Lung Cancer 154 (2021) 151–160 [2]基于免疫检查点PD-1的肿瘤免疫耐药机制及耐药后再治疗的策略
责任编辑：Sheep
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