常用免疫抑制剂的用法、初始剂量和适应证

药物类别	药物	用法	初始剂量	适应证
全身皮质类固醇	泼尼松	口服 / 静 脉输注	0.5~1mg/（kg·d）	除甲状腺功能减退症和其他内分泌irAEs 可用激素补充治疗外的大多数免疫治疗相关irAEs 的主要治疗
	甲泼尼龙	静脉输注	1~2mg/（kg·d）
	地塞米松	静脉输注	1~20mg
局部皮质类固醇	氢化可的松	局部	1%，2.5%	皮肤 irAEs（低强度）
	地奈德	局部	0.05%
	戊酸倍他米松	局部	0.1%	皮肤 irAEs（中等强度）
	曲安奈德	局部	0.1%
	氟轻松	局部	0.05%	皮肤 irAEs（高强度）
	二丙酸倍他米松	局部	0.05%	皮肤 irAEs（最高强度）
	氯倍他索	局部	0.05%
抗TNF-α 药物g-i	英夫利西单抗	静脉输注	5mg/kg，2 周 后 可 重复使用第二个剂量	48~72 小时内对类固醇无反应的严重irAE 患者，免疫相关性结肠炎和炎性关节炎方面特别有效，避免用于免疫相关性肝炎患者
	依那西普	皮下注射	25mg 每周2次（间隔72~96 小时） 或 50mg每周1次
	阿达木单抗	皮下注射	每隔 1 周 40mg
α-4β-7整联蛋 白抑制剂	维多利珠单抗	静脉输注	300mg/ 次	免疫相关性结肠炎和伴随的肝炎
IL-6 抑制剂	托珠单抗	静脉输注	8mg/kg，每 4 周 1 次	重症或激素难治性irAEs
含霉酚酸酯的药物j	吗替麦考酚酯	口服	0.5~1g b.i.d.	G3~4 的血液毒性
丙种球蛋白 k	静脉注射IVIG	静脉输注	0.4g/（kg·d）	在初始大剂量糖皮质激素疗效有限或无效后作为神经性irAEs 的二线或合并治疗

【注释】

a 对于特定的irAEs，如甲状腺功能减退症和其他内分泌irAEs，可用激素补充治疗，而不需要皮质类固醇治疗。

b 在免疫治疗过程中，允许使用灭活疫苗或死疫苗。由于活疫苗的使用尚不明确，因此不推荐在ICIs治疗期间使用。

c 皮质类固醇是大多数高级别irAEs的主要和初始治疗，目前尚无证据显示使用皮质类固醇治疗irAEs可降低 ICIs 的抗肿瘤疗效。

d 考虑到在预防情况下可能会降低ICIs 治疗的有效性，在单独使用ICIs 或联合没有既往输注反应的化疗药物时，不推荐常规使用皮质类固醇预处理。

e 对于神经系统、心脏或3、4 级irAEs，应给予较高剂量的类固醇（如甲泼尼龙或泼尼松1~2mg/（kg·d）。

f 对于在 48~72 小时内对类固醇无响应的严重irAEs 患者，可以考虑在早期（72小时内） 开始抗 TNF-α治疗（如英夫利西单抗5mg/kg）。可能需要追加给予抗TNF-α 治疗，并应在初次给予英夫利西单抗及其生物类似药后2 周和 6 周给药。

g 抗TNF-α 药物（如英夫利西单抗及其生物类似药） 在治疗免疫相关性结肠炎和炎性关节炎方面特别有效。

h 英夫利西单抗有乙型/ 丙型肝炎病毒和结核病再激活的风险，在使用前应检测乙肝/ 丙肝病毒、潜伏 / 活动性结核病。

i 抗 TNF-α 药物应避免用于免疫相关性肝炎患者，可使用维多利珠单抗来治疗免疫相关性结肠炎和伴随的肝炎。

j 含霉酚酸酯的药物包括霉酚酸（MPA） 或霉酚酸酯（MMF，MPA 的前药），现有证据支持该类药物用于治疗糖皮质激素无响应的严重 irAEs患者，包括累及肝、肾、胰腺和眼的 irAEs。

k 血浆置换和IVIG 的指征通常是在初始大剂量糖皮质激素疗效有限或无效后作为神经性irAEs 的二线或合并治疗。

l 作为后线免疫抑制治疗，但较少使用的药物包括利妥昔单抗、他克莫司、托珠单抗、环孢菌素、环磷酰胺、甲氨蝶呤和抗风湿药（如柳氮磺胺吡啶、来氟米特）。

m 接受免疫抑制剂治疗患者的支持治疗：长期全身性糖皮质激素需考虑预防高血糖、胃炎、机会性细菌或真菌感染，以及骨质疏松症。对于高血糖，推荐血糖监测及对症处理；对于胃炎，在类固醇治疗期间可给予H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂；对于机会感染，考虑预防性抗菌和抗真菌药物。在接受相当于泼尼松≥20mg/d、≥ 4 周的患者中，应考虑预防肺囊虫肺炎（PJP），对于接受相当于泼尼松≥ 20mg/d、≥6 周的患者，可以使用磺胺甲唑预防肺孢子虫肺炎。考虑预防带状疱疹再激活。对于骨质疏松，考虑补充维生素D 和钙剂。

n 糖皮质激素逐渐减量：可能需要更长时间（4周以上，有时 6~8 周或更长） 以预防 irAEs 复发，特别是肺炎和肝炎。建议根据受累器官的缓解情况及炎性标志物的变化逐渐调整剂量。

---

参考指南：

中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

---

参考文献

［1］ SANTINI FC, RIZVI H, PLODKOWSKI AJ,et al. Safetyand efficacy of re-treating with immunotherapy afterimmune-related adverse events in patients with NSCLC. CancerImmunol Res, 2018,6 (9): 1093-1099.

［2］ BRAHMER JR, LACCHETTI C, SCHNEIDERBJ, et al. Management ofimmune-related adverse events in patients treated withimmune checkpoint inhibitor therapy: AmericanSociety of ClinicalOncologyClinical PracticeGuideline. J Clin Oncol, 2018,36 (17): 1714-1768.

［3］ BORGHAEI H, PAZ-ARES L, HORN L, etal. Nivolumab versusdocetaxel in advancednonsquamous non-small-cell lungcancer. N Engl J Med, 2015, 373 (17):1627-1639.

［4］ MENZIES AM, JOHNSON DB, RAMANUJAM S,et al. Anti-PD-1 therapy in patients with advanced melanoma and preexistingautoimmune disorders or majortoxicity with ipilimumab. Ann Oncol,2017, 28 (2):368-376.

［5］ CHAMPIAT S, LAMBOTTE O, BARREAU E,et al. Management of immunecheckpoint blockade dysimmune tox- icities:Acollaborative position paper. Ann Oncol, 2016, 27 (4): 559-574.

［6］ POLLACK MH, BETOF A, DEARDEN H, etal. Safety ofresuming anti-PD-1 in patients with immune-related adverse events(irAEs)during combined anti-CTLA-4 and anti-PD1 in metastatic melanoma. AnnOncol, 2018,29 (1): 250-255.

［7］DANLOS FX, VOISIN AL, DYEVRE V, et al. Safety and efficacy ofanti-programmeddeath 1 antibodies in patientswith cancer and pre-existing autoimmune orinflammatory disease. Eur JCancer, 2018, 91: 21-29.

［8］ KRUMMEL MF, ALLISON JP. CTLA-4engagement inhibits IL-2 accumulation and cell cycleprogression upon acti-vationof resting T cells. N Engl J Med, 1996, 183 (6): 2533-2540.

［9］ BOUSSIOTIS VA. Molecular andbiochemical aspectsof the PD-1 checkpoint pathway.N Engl J Med, 2016,375 (18):1767-1778.

［10］ ROBERT C, SCHACHTER J, LONG GV, etal.Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med, 2015,372 (26): 2521-2532.

［11］ LARKIN J, CHIARION-SILENI V,GONZALEZ R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy inuntreatedmelanoma. N Engl J Med, 2015, 373 (1): 23-34.

［12］ OSORIOJC, NI A, CHAFT JE, et al.Antibody-mediated thyroid dysfunctionduring T-cell checkpoint blockade inpatientswith non-small-cell lung cancer. Ann Oncol, 2017, 28 (3): 583-589.

［13］ HARBOUR SN, MAYNARD CL, ZINDL CL, etal. Th17 cells give rise to Th1cells that are required for the patho- genesisofcolitis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112 (22): 7061-7066.

［14］ CALLAHAN MK, YANG A, TANDONS, et al.Evaluation of serum IL-17 levels during ipilimumab therapy: Cor- relation withcolitis. J Clin Oncol, 2011,29 (15_suppl): 2505.

［15］ IWAMA S, DE REMIGIS A, CALLAHAN MK,et al. Pituitary expression ofCTLA-4 mediates hypophysitis sec- ondarytoadministration of CTLA-4 blocking antibody. Sc Transl Med, 2014, 6(230):230-245.

［16］ KHOJA L, DAY D, WEI-WU CHEN T, etal. Tumour-andclass-specific patterns of immune-related adverse events of immunecheckpoint inhibitors: A systematic review. Ann Oncol, 2017, 28 (10):2377-2385.

［17］ XU C, CHEN YP, DU XJ.Comparativesafety of immune checkpoint inhibitors in cancer: Systematic reviewand networkmeta-analysis. BMJ, 2018,363: k4226.
［18］QIN S, REN Z, MENG Z, et al. A randomizedmulticentered phase 2 study toevaluate SHR-1210 (PD-1 antibody) in subjects with advanced hepatocellularcarcinoma (HCC) who failed or were intolerant to prior systemictreatment. ESMO.2018.

［19］ FANG W, YANG Y, MA Y, etal.Camrelizumab (SHR-1210) aloneor in combination with gemcitabine plus cisplatinfornasopharyngeal carcinoma: Results from two single-arm, phase 1 trials.LancetOncol, 2018, 19 (10): 1338- 1350.

［20］ XU JM, ZHANG Y, JIA R, et al.Anti-PD-1 antibodysHR-1210 combined with apatinib for advanced hepatocellularcarcinoma, gastric or esophagogastric junction cancer: Anopen-label, doseescalation and expansion study. Clin Cancer Res, 2019, 25 (2): 515-523.

［21］ MO H, HUANG J, XU J, et al. Safety,anti-tumour activity, andpharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti- PD-1antibody in advanced solid tumours: A dose-escalation,phase 1 study. Br JCancer, 2018, 119 (5): 538-545.

［22］ HUANG J, XU B, MO H, et al. Safety,activity, and biomarkers ofSHR-1210, an anti-PD-1 antibody, for patientswithadvanced esophageal carcinoma. Clin Cancer Res, 2018, 24 (6):1296-1304.

［23］ WANG DY, SALEM JE, COHEN JV, et al.Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: A sys-tematicreview and meta-analysis. JAMA oncology, 2018, 24 (6): 1296-1304.

［24］ LYON AR, YOUSAF N, BATTISTINML, etal. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity. Lancet Oncol,2018, 19 (9): e447-e458.

［25］ ANTONIA SJ, VILLEGASA, DANIEL D, etal. Durvalumab after chemoradiotherapy in stageⅢ non-small-cell lungcancer. N Engl J Med, 2017, 377 (20):1919-1929.

［26］ VANSTEENKISTE J, NAIDOO J,FAIVRE-FINN C, et al. PACIFIC subgroupanalysis: Pneumonitis in stage Ⅲ ,unresectableNSCLC patients treated with durvalumab versus placebo afterchemoradiotherapy.WCLC 2018. MA05. 02.

［27］JABBOUR SK,LEE KH, FROST N,et al.PhaseⅡ studyof pembrolizumab(pembro) plus platinumdoublet chemotherapy and radiotherapyas first-linetherapy for unresectable, locally advanced stage Ⅲ NSCLC: KEYNOTE-799. JClin Oncol, 38 (15_suppl): 9008.

［28］FINN RS, QIN S, IKEDA M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectablehepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2020, 382 (20): 1894-1905.

［29］ MO DC, LUO PH, HUANG SX, et al.Safety and efficacy of pembrolizumab plus lenvatinib versus pembrolizumab andlenvatinib monotherapies in cancers: A systematic review.Int Immunopharmacol,2021, 91: 107281.

［30］ XU J, SHEN J, GU S, et al.Camrelizumab in combinationwith apatinib in patients with advancedhepatocellular carcinoma (rescue): A nonrandomized, open-label, phase iitrial.Clin Cancer Res, 2021, 27 (4): 1003-1011.

［31］ EIGENTLER TK, HASSEL JC,BERKING C,et al. Diagnosis, monitoring and management of immune-related adverse drugreactions of anti-PD-1antibody therapy. Cancer Treat Rev, 2016, 45: 7-18.

［32］ HELLMANN MD, PAZ-ARES L, BERNABECARO R, et al.Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small- cell lungcancer. N Engl J Med, 2019, 381 (21): 2020-2031.

［33］PAZ-ARES L, CIULEANU TE, COBO M, et al. First-line nivolumab plusipilimumabcombined with two cycles of chemotherapyin patients withnon-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): An international,randomised, open-label, phase 3trial. Lancet Oncol, 2021, 22 (2): 198-211.