基于症状的毒性早期识别

需警惕的病症	症状	可能的意义
皮肤毒性	瘙痒、皮疹、丘疹、皮炎、大疱等	瘙痒或皮疹等严重的皮肤irAEs可能是其他irAEs 的早期预警：在抗PD-（L）1/CTLA-4 治疗中，有 ICIs 引起的皮肤损害患者更容易发生其他irAEs，比如胃结肠炎和其他胃肠道 irAE；出现ICIs 相关银屑病的患者更容易产生内 分泌毒性［1］
糖尿病	血糖升高、C 肽浓度下降［2］、口干、乏力、尿频、呕吐、腹痛、皮肤干燥、心率加快、 呼吸中有水果气味等	在发生 ICIs相关糖尿病时需警惕其他内分泌器官的irAE，如急性胰腺炎、胰腺外分泌障碍、垂体炎、结肠炎等［2］
心肌炎	心悸、胸痛、慢性或急性心力衰竭［3］；肌肉疼痛、无力［4］	出现肌肉酸痛等肌炎症状时应尽快筛查心肌炎［4-5］。大多数的心肌炎病例有肌钙蛋白、NT-proBNP 的升高、心电图的改变。有时 ICIs 相关心肌炎的早期症状不典型，一例 经病理确诊的心肌炎早期临床表现仅为无明确病因的顽固恶心［6］
垂体炎	头痛、谵妄、乏力、寒战、畏寒［7］	头痛可能是内分泌或神经系统irAEs的非特异性症状［7］。患者出现乏力时应排查甲状腺、垂体、肾上腺等内分泌系统［8-9］。急性发作的头痛、畏光、恶心呕吐、疲劳、肌无力、 低血压等可能与垂体炎有关
甲状腺炎	心动过速、震颤、焦虑、严重的疲惫	甲状腺炎的大多数患者症状不明显，少部分可能有心动过速、震颤、焦虑、大而软的甲状腺等。而甲状腺功能减退 的患者通常由实验室检验识别，少数有乏力
结肠炎	排便次数增加、腹泻	监测不良反应时，排便次数需与基线比较［10-11］。ICIs相关结肠炎可通过症状诊断［12］，水样便、痉挛、腹痛、黏液便、血便、发热、夜间排便等可能与ICIs相关结肠炎有关，诊断时仍需排查感染和其他胃肠道出血原因（包括 消化性溃疡病所致出血）
肺炎	呼吸急促、干咳或无症状的低氧血症，也可表现为发热、 胸痛	ICIs 相关肺炎患者中，吸烟、伴有肺部基础疾病者可能预后更差［13］
肝炎	发热、黄疸、右侧腹痛、尿色深、易出现瘀伤等	虽然 ICIs 相关肝炎通常在常规的转氨酶（AST 或ALT）监测中被发现，但更严重的患者可能出现发热、黄疸、右侧腹痛、尿色深、易出现瘀伤等症状［14］
肌肉与关节毒性	肌肉无力、肌肉疼痛、站立或步行后的疲劳、绊倒或跌落；关节疼痛、肿胀、晨僵、局部皮温升高；乏力、肌肉或/和关节疼痛；头痛、头皮压痛、咀嚼时咀嚼肌疼痛	肌炎是较早出现、可能危及生命的irAEs之一［15-16］。常见症状有肌肉无力、肌肉疼痛、站立或步行后的疲劳、绊倒或跌倒等肌炎症状，关节疼痛、肿胀、晨僵、局部皮温升高等关节炎症状，风湿性多肌痛可表现为乏力、肌肉或/和关节疼痛（尤其是臀部、肩部）；巨细胞动脉炎可表现为视觉症状、头痛、头皮压痛、咀嚼时咀嚼肌疼痛导致咀嚼暂停（jawclaudication） 等［11］
神经系统毒性	头痛、畏光、颈部僵硬，肌无力，视物模糊、光过敏、气短等	无菌性脑膜炎可表现为头痛、畏光和颈部僵硬，通常无发热；无菌性脑膜炎通常精神状态正常，而脑炎则通常表现为意识模糊、行为改变、头痛、癫痫发作、短期记忆丧失、意识水平下降、局灶性无力和言语异常。戈林-巴利综合征通常表现为进行性、对称性的上行性肌无力伴深部腱反射消失或减弱。重症肌无力早期可表现为视物模糊、光过敏、四肢肌肉乏力、气短［17］，典型表现为由近端发展至远端的进行性或波动性肌无力，可有延髓受累。周围神经病变通常表现为不对称或对称的感觉运动缺陷。也可以发生横贯性脊髓炎（急性、亚急性无力或双侧感觉改变，常伴有深部腱反射增强）［11］。发生重度肌无力时应警惕心肌炎［17-18］。脊髓性神经炎引起的胃肠道麻痹可能发展为 暴发性重度肠梗阻
眼毒性	视力模糊或扭曲、新发飞蚊症、眼睛发痒、盲点、色觉改变、畏光、压痛或疼痛、眼睑肿胀和眼球突出等

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参考指南：

中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

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参考文献

［1］ THOMPSON LL, KRASNOW NA, CHANG MS,etal. Patternsof cutaneous and noncutaneous immune-relatedadverse eventsamongpatients with advanced cancer. JAMA Dermatol, 2021, 157 (5): 577-582.

［2］ TSANG VHM, MCGRATH RT,CLIFTON-BLIGHRJ, et al. Checkpoint inhibitor-associated autoimmune diabetes isdistinct fromtype 1 diabetes. J ClinEndocrinol Metab, 2019, 104 (11):5499-5506.

［3］ BONACA MP, OLENCHOCK BA, SALEM JE,etal. Myocarditis in the settingof cancer therapeutics: Proposed case definitions for emerging clinicalsyndromes incardio-oncology.Circulation, 2019, 140 (2): 80-91.

［4］YINB, XIAO J, WANG X, et al. Myocarditis andmyositis/myasthenia gravisoverlapsyndrome induced by immune checkpoint inhibitor followed by esophagealhiatalhernia: A case report and reviewof the literature. Front Med (Laus-anne),2022, 9: 950801.

［5］ MOSLEHIJ, LICHTMAN AH, SHARPE AH,etal. Immune checkpointinhibitor-associated myocarditis: Manifesta-tionsandmechanisms. J Clin Invest, 2021, 131 (5): e145186.

［6］ NORWOODTG, WESTBROOK BC, JOHNSONDB,et al. Smoldering myocarditis following immunecheckpoint blockade.JImmunotherCancer, 2017, 5 (1): 91.

［7］ GUIDON AC, BURTON LB, CHWALISZ BK,etal. Consensusdisease definitions for neurologic immune-related adverse eventsofimmune checkpoint inhibitors. J ImmunotherCancer, 2021, 9 (7): e002890.

［8］ ZHOUX, YAO Z, BAI H, etal.Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1inhibitor-basedcombinationtherapiesin clinical trials: A systematic review andmeta-analysis.LancetOncol, 2021, 22 (9): 1265-1274.

［9］ NAIDOOJ, PAGE DB, LI BT, etal.Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immunecheckpoint antibodies.AnnOncol, 2015, 26 (12): 2375-2391.

［10］ HAANEN J, OBEID M, SPAIN L,etal.ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immuno- therapy:ESMOclinical practice guidelinefor diagnosis, treatment and follow-up.AnnOncol,2022, 33 (12): 1217- 1238.

［11］ THOMPSON JA, SCHNEIDER BJ,BRAHMERJ,et al. NCCN Guidelines insights: Management of immunother-apy-relatedtoxicities, version 1. 2020. JNatl Compr Canc Netw, 2020, 18 (3):230-241.

［12］ WEBER JS, DUMMER R, DE PRIL V,etal.Patterns of onset and resolution of immune-related adverse events ofspecialinterest with ipilimumab: Detailedsafety analysis from a phase 3 trialinpatients with advanced melanoma. Cancer, 2013, 119 (9): 1675-1682.

［13］NAIDOO J, WANG X, WOO KM, et al.Pneumonitis in patients treatedwithanti-programmed death-1/programmed deathligand 1 therapy. J Clin Oncol. 2017,35 (7): 709-717.

［14］ REMASH D, PRINCE DS, MCKENZIEC,etal. Immune checkpoint inhibitor-related hepatotoxicity: A review.WorldJGastroenterol, 2021, 27 (32): 5376-5391.

［15］ MOSLEHI JJ, SALEMJE, SOSMAN JA,etal. Increasedreporting of fatal immune checkpointinhibitor-associatedmyocarditis. Lancet, 2018, 391 (10124):933.

［16］ ALLENBACH Y, ANQUETIL C,MANOUCHEHRIA, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced myosi- tis, theearliestand mostlethal complication among rheumatic and musculoskeletaltoxicities. AutoimmunRev, 2020,19 (8): 102586.

［17］ JOHNSON DB, SARANGA-PERRY V,LAVINPJ, et al. Myasthenia gravisinduced by ipilimumab in patientswithmetastaticmelanoma. J Clin Oncol, 2015, 33 (33): e122-e124.

［18］ HU JR, FLORIDO R, LIPSON EJ, etal.Cardiovascular toxicities associated with immune checkpointinhibi-tors.Cardiovasc Res, 2019, 115 (5): 854-868.