过去几年来，ALK阳性肺癌（即携带EML4-ALK融合基因的肺癌）治疗快速发展，其患者的生存率也有所改善。肺癌的整体五年生存率是约17%，4期肺癌的整体五年生存率为2%到4%，一项发表于2018年12月的研究发现，在正确的护理下，ALK阳性4期肺癌的中位生存期达到6.8年，这一结论甚至适用于肺癌脑转移患者。
下文将讲解ALK阳性肺癌是什么意思，介绍其历史及治疗等等。
ALK重排定义
ALK重排是肿瘤细胞的基因变异。基因是染色体上控制生物性状（例如眼睛颜色和头发颜色）的DNA片段。基因编码蛋白质，蛋白质负责维持人体正常工作，或导致细胞分裂和生长。
肿瘤细胞在癌化的过程中发生一些基因突变。即使两个人患上同一种癌症，他们也有不同的肿瘤基因突变和基因变异。这些发生突变的基因编码异常蛋白质，异常蛋白质执行异常功能，例如驱动肿瘤生长。
在2007年发现的ALK突变是称为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的基因的突变。说得更准确些，ALK突变其实是基因重排，即两个基因ALK和EML4（棘皮动物微管结合蛋白4）的融合。这种融合基因编码称为酪氨酸激酶的异常蛋白质。
酪氨酸激酶是充当化学信使的酶类，向指导细胞分裂和增殖的细胞生长中心传达信号。简单说，酪氨酸激酶驱动或命令肿瘤细胞生长（已知EML4-ALK融合基因是肿瘤驱动基因）。
这发现激动人心之处是，如今一些肿瘤可接受酪氨酸激酶抑制剂的治疗。这种药物阻断酪氨酸激酶，并通过阻断指导细胞分裂的信号通路抑制肿瘤生长。这种药物实质上就像控制了肿瘤的开关，改善了携带ALK突变的肿瘤患者的生活。
有些人很熟悉另一种非小细胞肺癌突变，EGFR突变。这种突变也导致异常的酪氨酸激酶产生。EGFR酪氨酸激酶抑制剂特罗凯（厄洛替尼）延长了很多该突变阳性肺癌患者的生存期。
ALK阳性肺癌是什么？
ALK阳性肺癌是指ALK突变（EML4-ALK融合基因）阳性肺癌患者。ALK突变在3%到5%的非小细胞肺癌患者中出现。别以为这些数字很小。每年罹患肺癌的患者人数庞大（2017年，在美国，预计有20万人以上）。ALK阳性肺癌患者其实颇多。
ALK重排只存在于肺癌吗？
EML4-ALK融合基因也在一些成神经细胞瘤患者和间变性大细胞淋巴瘤患者中出现。
分清楚遗传性突变和后天性突变
需澄清一点，EML4-ALK融合基因不是一些乳腺癌（及一些其他癌症）患者中的BRCA1突变和BRCA2突变那样的遗传性突变。携带EML4-ALK融合基因的肺癌患者不是一出生就有这种突变，也没有从父母继承发生这种突变的倾向。这是后天获得的突变，在肿瘤生长的过程中出现。
诊断
ALK突变通过从肿瘤取样的分子学检测诊断。分子学检测有足够的组织样本（要么来自肺组织活检，要么来自肺肿瘤手术）非常重要。研究人员还在寻找在基因检测之前确定ALK突变是否存在的方法，或可替代基因检测的方法。提示ALK突变可能存在的证据包括：
- 验血：CEA（癌胚抗原）检测在携带ALK突变的肺癌患者中一般测得阴性结果。
- 影像学检查：一项研究显示，ALK阳性肿瘤似乎是实性肿瘤，没有磨玻璃样。相比之下，50%的没携带这种突变的肿瘤患者在影像学检查中发现磨玻璃样。
- 分子图谱(基因检测)：然而，到目前为止，分子图谱(基因检测)仍然是最好的检测方法，也是治疗的标准。
谁有可能携带ALK突变？
突变类型因应肿瘤类型变化。EML4-ALK融合基因目前在非小细胞肺癌肺腺癌患者中最常见。鳞状细胞癌（另一种非小细胞肺癌）患者和小细胞肺癌患者携带ALK突变比较罕见。
还有其他患者携带ALK融合基因的可能性较大。这包括较年轻人群、从不吸烟人群（或很少吸烟人群）、女性人群及东亚裔人群。近期的研究发现，年龄低于40岁的患者在几乎50%的时间测得EML4-ALK融合基因阳性（相比之下，只有3%到5%的全年龄段肺癌患者是EML4-ALK融合基因阳性）。
谁应该接受ALK突变（重排）检测？
有几个组织合作制定指南，明确什么人群应进行ALK突变检测。他们一致同意所有晚期肺腺癌患者应进行ALK突变检测和EGFR突变检测，不管他们的性别、吸烟史、其他危险因素和族裔是什么。
有个局限是，有些肿瘤似乎兼具两种类型的肺肿瘤特征。例如，组织活检样本中，某部分显示肺腺癌特征，另一部分显示小细胞肺癌特征。
医生制定指南时会考虑例外情况。例如，即使他们的肺肿瘤似乎不是肺腺癌，仍会建议从不吸烟者进行检测。随着深入了解肿瘤基因突变，发现其他突变，有了后续的治疗方法，指南也会相应地改变。
ALK阳性肺癌如何治疗？
尽管肺肿瘤ALK重排被发现只是2007年的事，美国食品及药物管理局已批准一种（目前四种）携带该突变者（同时具转移性肺癌者）可应用的治疗方法。这是令人兴奋的（ALK重排被发现四年后便有药物获批），毕竟肺肿瘤治疗在过去数十年都没有显著地延长生存期。
ALK抑制剂的历史
下文将介绍第一种获批的药物，还有目前另外获批的药物或ALK重排的临床试验。
工作原理
克唑替尼是酪氨酸激酶抑制剂。克唑替尼结合肿瘤细胞表面的酪氨酸激酶受体，并抑制异常的ALK蛋白。酪氨酸激酶受体就像一把锁，酪氨酸激酶蛋白就像钥匙。携带ALK突变的患者带有这样一条异常的钥匙。当钥匙插入锁里，肿瘤细胞生长中心就收到让细胞不停地分裂的信号。克唑替尼等药物会挡住钥匙孔。这样一来，钥匙插不进去，肿瘤细胞生长中心就收不到信号，那么肿瘤的生长就停止了。
疗效如何？
研究发现，克唑替尼治疗导致7到10个月的中位无进展生存期。该药的应答率有50%到60%左右。这些数字似乎不大，尤其是与其他癌症治疗对比，但值得注意的是，这些研究的对象已经做过化疗并失败，预期进一步化疗的应答率只有10%左右，平均无进展生存期是3个月左右。
尽管克唑替尼的应答率高于标准化疗，研究并没有发现克唑替尼延长总生存期。虽然生存期很重要，生活质量也很重要。延迟肿瘤进展有可能减少肿瘤相关性症状。事实上，接受克唑替尼治疗的患者具有更少的肺肿瘤相关性症状（更少的气促、胸痛和疲乏）。目前仍不清楚该研究是否准确地评估生存率，因为入组的患者被允许交叉用药，如果他们的症状进展，就使用其他治疗方法。更多患者停止化疗，并转用克唑替尼。
其他ALK抑制剂
自从克唑替尼获批以来，其他治疗ALK阳性肺癌的药物也陆续获批，包括：
另一种ALK阳性肺癌新药布加替尼在2017年4月28日获批。2018年11月，Lobrena获批，成为此前接受其他ALK抑制剂治疗的患者的福音，研究发现，它对近半数对其他同类药物耐药的患者有效，中位持续缓解时间为12.5个月。
比较第一代和下一代ALK抑制剂
当前，据认为，阿来替尼的无进展生存期长于克唑替尼（25.7个月VS10.4个月），它具有更少的副作用，所以它可能是更佳的一线治疗用药选择。另外，一项2018年发表于《新英格兰医学杂志》的研究发现，布加替尼一线优于克唑替尼。在此研究中，71%的患者对布加替尼产生应答，61%的患者对克唑替尼产生应答，布加替尼和肿瘤进展和死亡危险度大降51%相关。谨记，患者应与肿瘤科医生讨论吃什么药最合适。
目标是控制癌症，而非治愈癌症
谨记酪氨酸激酶抑制剂不能治愈癌症非常重要，它的作用是“约束”癌症。人们希望肺癌，至少是携带某些突变的肺癌，将来可以被当作慢性病来医治，像糖尿病一样。
耐药
很可惜，尽管有过半数人对治疗产生良好应答，但耐药问题一定会发生，药物就此失效。发生耐药的患者，仍有治疗选择。阿来替尼2013年获得FDA突破性疗法认定，适用于对克唑替尼产生耐药的ALK阳性肺癌患者。2014年3月，另一种药物塞瑞替尼获得FDA突破性疗法认定。塞瑞替尼的最初应答率类似于克唑替尼。另外，很多对克唑替尼产生耐药的患者对塞瑞替尼产生应答。Lorbrena 2018年11月获批，其适用人群是对其他同类药物产生耐药的患者。临床试验正研究针对耐药问题的新药，有些研究人员希望将来患者能接连不断地换药以应对耐药。
另外，肿瘤往往随时间改变（出现新突变）。有时，靶向另一种突变（例如EGFR突变）的药物或许能治疗最初非EGFR突变阳性肿瘤。人们希望在不久的将来，能把肺癌（至少是这种亚型）当作慢性病医治。
哪种药物最佳？
为了解更多目前四种药物中哪种疗效最佳，研究人员正在进行临床试验。有些证据表明较新的药物（针对ALK重排和其他突变）可能对脑转移有更好疗效。由于有将很多毒素挡在大脑外面的血脑屏障，目前很多肺癌药物无法有效治疗脑转移。对于仅有少数脑转移病灶的患者，可使用SBRT治疗。希望将来有更有效治疗脑转移的药物吧。
注意维生素E补充剂
我们总是警告患者在癌症治疗期间服用任何补充剂之前都要咨询肿瘤科医生，这对于克唑替尼（可能还有其他靶向药物）很重要。2018年，研究发现，维生素E成分a-生育酚可明显干扰克唑替尼治疗。维生素E（或至少是a-生育酚）既削弱克唑替尼的活性，也抑制克唑替尼导致的肿瘤细胞凋亡。似乎只有a-生育酚发挥了这些影响，维生素E其他成分没有参与，例如y-生育酚。很多维生素E补充剂和其他含维生素E的维生素补充剂的主要成分往往是a-生育酚。
治疗副作用
克唑替尼等药物有副作用，幸而很多这些副作用轻于化疗副作用。服用克唑替尼的患者最常见的症状包括视力问题、腹泻、恶心、气促和肝功能检测异常。另外，注意到一种罕见却严重的副作用—可致命的间质性肺病。
布加替尼的副作用引起的关切略大于克唑替尼，包括肌酶水平上升和胰酶水平上升（但肌肉疼痛发生率没升高）。
展望未来
ALK融合基因是肺肿瘤细胞中存在的众多突变之一。人们希望随着对肿瘤细胞突变理解加深，将有抗耐药并靶向其他肿瘤细胞驱动突变的全新靶向药物。至于克唑替尼，据认为，该药也可以帮助没携带ALK融合基因却携带其他异常的酪氨酸激酶基因（例如ROS1重排）的患者。
小结
为使用针对ALK等突变的药物，肺癌患者必须进行基因检测。虽然指南建议所有晚期肺腺癌患者进行基因检测，且这种技术用得越来越多，仍有不少人没有得到这种检测机会。
这有几个原因。其中一个原因是，药物领域正发生急速变化，医生也无法完全掌握其所有新发现。患者需要提问、自行做功课（或请亲人帮忙），或考虑收治大量肺癌患者的大型癌症中心的第二方意见。
还有个关切是成本。针对肿瘤细胞突变的较新药物通常很贵。但患者仍有选择。在美国，对于无保险者，政府和私人计划可以帮忙。对于有保险者，共同保险赔付协助计划可有助于削减费用。有时，药商可能提供特价药。还有重要的一招，临床试验参加者通常能免费服用药物和看诊。
最后，不管您从医疗团队了解到多少信息，与您服用同样药物的肺友提供的意见是最宝贵的了。请了解肺癌患友互助小组，并询问里面有没有人携带ALK突变。有些组织提供肺友配对服务，为您找到同样肺癌类型和同期肺癌的肺友。
