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[不良反应] 免疫检查点抑制剂毒性管理:肺毒性(肺炎)

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milly 发表于 2024-4-2 08:15:55 | 显示全部楼层 |阅读模式

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器官 a,b
主要表现
管理措施
肺毒性
间质性肺病、肺泡炎、机化性肺炎、肺炎、肺纤维化或肺出血等
• 经验性使用抗生素,静脉使用激素,治疗  2 天无好转加用麦考酚酯或环磷酰胺等  
• 可以考虑加用丙球、托珠单抗等  
• 尽快完成支气管镜检查,并对肺泡灌洗液行  NGS检测  
• 谨慎推荐英夫利西单抗用于治疗肺炎  
• 请呼吸科会诊


分级
描述
Ⅰ级推荐
Ⅱ级推荐
Ⅲ级推荐
G1
无症状;
局限于单个肺叶或 < 25% 的肺实质
• 基线检查:胸部 CT、血氧饱和度、血常规、肝肾功能、电解质、TFTs、ESR、肺功能  
• 考虑在 3~4 周后复查胸部 CT 及肺功能  
• 如影像学好转,密切随访并恢复治疗  
• 如影像学进展,升级治疗方案,暂停 ICIs  治疗  
• 如影像学无改变,考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状
• 酌情痰检排除病原体感染  
• 每  2~3 天进行自我症状监测,复查血氧饱和度  
• 每周复诊,跟踪症状变化、胸部体检、重复血氧饱和度及胸部  CT

G2
出现新的症状/或症状恶化,包括:呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和缺氧;涉及多个肺叶且达到  25  % ~50 % 的肺实质,影响日常生活,需要使用药物干预治疗
• 行胸部高分辨率CT,血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析  
• 暂停 ICIs 治疗,直至降至≤ G1  
• 静滴甲泼尼龙 1~2mg/(kg·d),治疗  48~ 72 小时后,若症状改善,激素在 4~6 周内按照每周 5~10mg 逐步减量;若症状无改善,按 G3~G4 反应治疗;如不能完全排除感染,需考虑加用经验性抗感染治疗 e  
• 3~4 周后复查胸部 CT  
• 临床症状和影像学缓解至 ≤ G1,免疫药物可在评估后使用
• 行鼻拭子、痰培养及药敏、血培养及药敏、尿培养及药敏等检查排除病原体感染  
• 每 3~7 天监测一次:病史和体格检查、血氧饱和度(静止和活动状态下)  
• 每周复查胸部  CT、血液检查、肺功能
酌情行支气管镜或支气管镜肺泡灌 洗,不典型病变部位考虑活检
G3
严重的新发症状,累及所有肺叶或>50% 肺实质,个人自理能力受限,需吸氧,需住院治疗
• 行胸部高分辨率CT,血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析  
• 永久停用 ICIs 治疗,住院治疗  
• 如果尚未完全排除感染,需经验性抗感染治疗;必要时请呼吸科或感染科会诊  
• 静脉滴注甲泼尼龙 2mg/(kg·d), 酌情行肺通气治疗;激素治疗 48 小时后,若临床症状改善,继续治疗至症状改善至≤G1,然后在 4~6 周内逐步减量;若无明显改善,可考虑接受托珠单抗(8mg/kg,在 14 天后可重复给药),或英夫利西单抗(5mg/kg) 静脉滴注(在 14 天后可重复给药),或吗啡麦考酚,1~1.5g/ 次,2 次 /d,  
• 或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)e
• 行鼻拭子、痰培养、血培养、尿培养等检查排除病原体感染
行支气管镜或支气管镜肺泡灌洗,不典型病变部位考虑活检
G4
危及生命的呼吸困 难、急性呼  吸窘迫综合征(ARDS), 需要插管等紧急干预措施

需警惕的病症
症状
可能的意义
肺炎
呼吸急促、干咳或无症状的低氧血症,也可表现为发热、胸痛
ICIs 相关肺炎患者中,吸烟、伴有肺部基础疾病者可能预后更差[13]

【注释】
a        免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件,在 PD-1/PD-L1 抑制剂相关死亡事件中占 35%[1]。临床研究的数据显示,接受 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗的患者,肺炎发生率小于 5%,3 级以上的肺炎发生率为 0~1.5%[2-6]。与 PD-L1 抑制剂相比,接受 PD-1 抑制剂单药治疗的患者免疫相关性肺炎的发生率更高[7-9],PD-1 抑制剂与 PD-L1 抑制剂导致所有级别的肺炎发生率分别为 3.6% 和 1.3%,重症肺炎发生率为 1.1% 和 0.4%[4,8],与 PD-1/PD-L1 抑制剂相比,接受 CTLA-4 抑制剂单药治疗的患者免疫相关性肺炎发生率较低,1% 左右[10-12]。但 PD-1/ PD-L1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂免疫相关性肺炎的发生率较 PD-1/PD-L1 更高[13]。与恶性黑色素瘤患者相比,NSCLC、肾癌患者更易发生免疫相关性肺炎[4]。值得注意的是,最近的研究提示在真实世界中,免疫相关性肺炎的发生率似乎更高(19%)[14]。另外,还有约 2% 的患者可能发展为慢性免疫相关性肺炎,这些患者可能需要更长时间的免疫抑制剂治疗[15]。总之,对于接受免疫检查点抑制剂的患者,应在治疗开始时定期提供患者教育,以期早期发现,早期干预。
b        免疫相关性肺炎可能发生在治疗的任何阶段,其中位发生时间在 2.8 个月左右[5],与其他 irAEs相比,肺炎发生的时间相对较晚,而联合治疗的患者肺炎发病时间较早,NSCLC 发生肺炎的起始时间要早于恶性黑色素瘤[16]。
c        免疫相关性肺炎的高危人群:①接受 EGFR-TKI 联合 ICIs 治疗的驱动基因敏感突变阳性的
NSCLC 患者[17-18];②先前存在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、肺纤维化、鳞癌、既往接受过胸部放疗、接受联合治疗的患者等,或目前存在肺部活动性感染的患者[14,19-21];③接受 ICIs 治疗前外周血嗜酸性粒细胞绝对数(absolute eosinophil count,AEC)较高的患者[22]。
d        免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难(53%)、咳嗽(35%)、发热(12%)或胸痛(7%),偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭,但是约 1/3 患者无任何症状,仅有影像学异常[5]。影像学上多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影,主要位于两肺下叶为主,其次为中叶,上叶最少见;有别于分子靶向药物所致的弥漫肺炎表现,免疫相关性肺炎的影像学可表现各异,可表现为隐源性机化性肺炎、磨玻璃样肺炎、间质性肺炎、过敏性肺炎和其他非特异性肺炎,需与肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肿瘤肺部进展及弥漫性肺泡出血相鉴别[2-3,23-24]。当影像学特点比较符合肺炎表现时,通常不建议行活检。经气管镜活检可能对于肿瘤播散引起的淋巴管炎或感染有鉴别作用。如实施再活检,需评估是否会取得特异性的诊断或能改变治疗策略。目前并无特异性的病理诊断确定是否为免疫相关肺炎。
e        在所有肺炎病例中,72% 的患者为 1~2 级。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不同,大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗[14]。在大多数免疫治疗相关性肺炎的病例中,糖皮质激素仍然是目前主要的治疗手段,早期使用糖皮质激素干预是免疫相关毒性综合管理的关键目标。糖皮质激素应遵循缓慢减量的原则,需要 4 周以上(有时 6~8 周或更长) 以预防 irAE 复发。对于≥ 4 周使用超过 20mg 泼尼松或等效剂量药物的患者,应考虑使用抗生素预防肺孢子菌肺炎。对于持续 6~8 周或更长时间使用超过 20mg 泼尼松或等效剂量药物的患者,可以考虑预防真菌感染。长期使用糖皮质激素时,还有发生骨质疏松的风险,应补充钙剂和维生素 D。使用糖皮质激素治疗时,还要注意使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。对于 G3~4 免疫相关性肺炎的患者,若在激素初始治疗 48 小时内症状无缓解,则需要考虑联合免疫抑制剂治疗,包括托珠单抗或英夫利西单抗或麦考酚酯或 IVIG 治疗。多项回顾性研究与系列病例报道显示,大部分激素不敏感型 irAEs 患者能够从托珠单抗治疗中获益[25-27];此外,一项干预性临床试验的数据表明,托珠单抗在未使用激素干预的免疫相关性结肠炎、免疫相关性关节炎中也表现出良好的临床疗效和可控的安全性[28],临床获益率达 84%,5 例(25%) 发生 3~4 级治疗相关 AEs,但都是可控制和可逆的,包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、结肠炎伴溃疡以及变态反应。在考虑使用 TNF-α 抑制剂治疗前,应行 T-Spot 试验排除结核、还需检测乙肝、丙肝病毒,并在治疗期间和治疗后几个月监测 HBV/HCV。但需要注意的是,免疫抑制剂用于治疗 irAEs 的疗效与安全性还需进一步明确。在一项回顾性研究中,在 65 例发生免疫相关性肺炎的患者中,有 12 例(18.5%) 为激素不敏感型[29]。糖皮质激素治疗失败后,7 例接受了 IVIG, 2 例接受了英夫利西单抗治疗,3 例接受 IVIG 联合英夫利西单抗治疗。其中,接受英夫利西单抗治疗的 5 例患者均死于免疫相关性肺炎或感染并发症,而接受 IVIG 治疗的患者有 3 例(3/7, 42.9%) 死于免疫相关性肺炎或感染并发症。另外一项回顾性研究分析了 TNF-α 抑制剂(n=20)或麦考酚酯(n=6) 用于治疗激素不敏感型(n=12,46%) 与激素抵抗型(n=14,54%) 免疫相关性肺炎患者的疗效[30]。10 例患者(10/26,38%) 得到持续改善,其中 3 例肺炎达到完全缓解
(2 例是激素不敏感型,接受了英夫利西单抗联合麦考酚酯治疗,1 例是激素抵抗型,接受麦考酚酯单药治疗)。6 例患者(6/26,23%) 死于免疫相关性肺炎,3 例(3/26,12%) 死于感染并发症。近期一项 2 期研究正在评估英夫利西单抗或 IVIG 治疗用于激素不敏感型免疫相关性肺炎的疗效(NCT04438382)。另外一项评估托珠单抗治疗激素依赖性 irAEs 的Ⅱ期研究也正在进行中(NCT04375228),期待这些研究结果能够为免疫相关性肺炎患者提供更多的治疗选择。
f        免疫相关的肺结节病,即肉瘤样肉芽肿反应,包括胸膜下小结节、纵隔淋巴结肿大以及胸腔积液,也与 ICIs 治疗相关,临床表现多样且具有个体特异性,通常包括咳嗽、哮喘、乏力、胸痛或完全无症状[31-34]。影像学表现为纵隔淋巴结肿大、肺密度不均匀等改变,与疾病进展类似。通过超声支气管内镜、细针抽吸或经显微气管镜肺活检发现明确的上皮样非干酪性肉芽肿,有助于诊断[35]。此外,确诊肺结节病需要排除感染和其他相关诊断,部分结节病也可能只有肺外病变。一旦肺结节病诊断成立,需进行眼部检查和基线心电图分析,以除外其他器官受累。同时,须立即暂停 ICIs 治疗,特别是广泛期的结节病(分期≥ 2 期)、累及重要的肺外器官(眼、心肌、神经系统和肾脏) 或结节病引起的高钙血症。如存在以下情况,需考虑对免疫相关性结节病进行治疗[36]:①进行性的影像学改变;②持续和 / 或加重的肺部症状;③肺功能恶化,包括肺总量下降≥ 10%,用力肺活量下降 ≥ 15%,一氧化碳弥散功能下降 ≥ 20%;④同时累及其他肺外器官;⑤结节病相关性高钙血症。目前有关免疫相关性肺结节病的研究相对较少,多见于个案报道,因此有必要进一步探索该病的处理策略。


参考指南:
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023


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