免疫检查点抑制剂毒性管理：胰腺毒性

器官 a，b	主要表现	管理措施
胰腺毒性	急性胰腺炎、无症状性淀粉酶 / 脂肪酶升高	• 激素联合麦考酚酯   • 静脉补液、水化、生长抑素和抗炎等   • 请消化内科会诊

无症状性淀粉酶 / 脂肪酶升高

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	• 无急性胰腺炎相关症状   • 淀粉酶≤ 3 倍正常上限（ULN） 和 / 或    • 脂肪酶≤ 3 倍 ULN	评估：   • 有无急性胰腺炎（包括临床症状评估、胰腺薄层增强 CT 扫描、胰腺 MRCP 扫描 e）   • 排除其他原因引起的淀粉酶 / 脂肪酶升高，如炎性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃轻瘫、恶心 / 呕吐、糖尿病等    治疗：   • 无急性胰腺炎证据，继续免疫治疗   • 有急性胰腺炎证据，按照胰腺炎诊治原则处理	-	-
G2	• 无急性胰腺炎相关症状   • 淀粉酶升高 3~5 倍 ULN和/或   • 脂肪酶升高 3~5 倍 ULN	评估：   • 有无急性胰腺炎（包括临床症状评估，持续性中重度淀粉酶和 / 或脂肪酶升高，需行胰腺薄层增强 CT 扫描或胰腺 MRCP扫描）   • 排除诊断同 G1    治疗：   • 无急性胰腺炎证据，继续免疫治疗   • 有急性胰腺炎证据，按照胰腺炎诊治原则处理	-	-
G3~4	• 无急性胰腺炎相关症状   • 淀粉酶> 5 倍 ULN 和/ 或   • 脂肪酶> 5 倍 ULN	同 G2		静脉补液水化 f

急性胰腺炎

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	出现下列症状 / 体征之一：   • 淀粉酶  / 脂肪酶> 3 倍 ULN；   • 临床表现考虑胰腺炎；   • CT 影像学结果提示有胰腺炎	• 按照无症状性淀粉酶 / 脂肪酶升高处理，同时密切监测急性胰腺炎症状   • 静脉补液水化   • 若淀粉酶  / 脂肪酶> 3 倍 ULN，或 CT 持续阳性，考虑暂停 ICIs   • 请消化内科会诊或转至专科诊治	-	-
G2	出现下列症状 / 体征中的两种：   • 淀粉酶/ 脂肪酶>3 倍ULN   • 临床表现考虑胰腺炎；   • CT 影像学结果提示有胰腺炎	• 暂停 ICIs 治疗   • 泼尼松 / 甲泼尼龙 0.5~1mg/（kg·d）h   • 可考虑联合吗替麦考酚酯治疗   • 静脉补液水化   • 请消化内科会诊或转至专科诊治	-	-
G3~4	• 淀粉酶 / 脂肪酶升高   • 影像学诊断急性胰腺炎   • 严重的腹痛、恶心 / 呕吐 • 血流动力学不稳定	• 永久停用 ICIs 治疗   • 泼尼松 / 甲泼尼龙，1~2mg/（kg·d）h   • 可考虑联合吗替麦考酚酯治疗   • 静脉补液水化   • 请消化内科 /ICU 会诊，转至专科诊治	-	-

注：上述证据类别全部为 2A 类。

【注释】
a        免疫相关的胰腺毒性发病率不高（发生率：CTLA-4 单抗，0.9%~3%；PD-1 单抗，0.5%~1.6%； PD-1 联合 CTLA-4 单抗，1.2%~2.1%）［1-2］。症状从急性胰腺炎到慢性胰腺炎均可发生［3］。免疫相关性无症状淀粉酶 / 脂肪酶升高发生率较急性胰腺炎高（发生率：PD-1 单抗，淀粉酶升高 14%，脂肪酶升高 8%；PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗，淀粉酶升高 4%，脂肪酶升高 2%）。免疫相关性胰腺毒性常伴发其他 irAEs，尤其是小肠结肠炎（33%） 和肝炎（21%）［4］。
b        对于免疫相关的胰腺毒性目前仍存在一定争议，包括淀粉酶 / 脂肪酶是否作为常规检测指标，无急性胰腺炎相关表现的 G3~4 的淀粉酶 / 脂肪酶升高是否作为新型免疫检查点抑制剂的剂量限制性毒性等。淀粉酶/ 脂肪酶升高尚有其他多种原因，如器官衰竭、肠梗阻、糖尿病酮症酸中毒等。
因此，目前多数文献认为若临床无明显的急性胰腺炎的可疑症状，常规可不做淀粉酶、脂肪酶检测［5］。
c        免疫相关性胰腺毒性是一种排除性诊断，鉴别诊断包括胰腺转移、其他原因所致的胰腺损伤（如酒精、高甘油三酯血症、胆管结石或胆泥淤积、自身免疫性胰腺炎、胰腺肿瘤、其他药物所致的损伤等）。
d        淀粉酶升高的程度与急性胰腺炎的严重程度无关，但淀粉酶升高确系增加急性胰腺炎风险［6］。
e        典型的胰腺炎影像学表现包括但不限于以下情形：胰腺坏死；胰周炎性改变；前哨肠袢征（十二指肠、空肠充气扩张）；结肠截断征（结肠脾区扩张）；左侧腰大肌影消失；腹水；腹部无气等［7］。
f        MD Anderson 一项针对 5 762 例患者的回顾性分析发现，大剂量水化有利于改变患者的长期转归
（OR=0.21，95% CI 0.06~0.79，P=0.022）。因此，建议对 G3 及以上淀粉酶升高患者，采用大剂量水化，尤其是 48 小时内使用［4］。生长抑素在淀粉酶 / 脂肪酶升高或急性胰腺炎中的应用，目前尚无文献报道。
g        急性胰腺炎的评估包括是否有急性胰腺炎症状，上腹部增强 CT；若临床可疑而 CT 无阳性发现，行 MRCP；排除其他原因所致的胰腺炎（如酒精性、胆源性等因素）。
h        临床症状缓解后，糖皮质激素需在 2~4 周内逐步减量。糖皮质激素停药后，仍需监测胰腺炎复发情况［8］。

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参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

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参考文献
［1］ RIBAS A, KEFFORD R, MARSHALL MA. et al. Phase Ⅲ randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. Clin Oncol, 2013, 31 (5): 616-622.
［2］ EGGERMONT AM, CHIARION-SILENI V, GROB JJ, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage Ⅲ melanoma (EORTC 18071): A randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015, 16 (5): 522-530.
［3］ HOFMANN L, FORSCHNER A, LOQUAI C, et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side- effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer, 2016, 60: 190-209.
［4］ BRAHMER JR, LACCHETTI C, SCHNEIDER BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol, 2018, 36 (17): 1714-1768.
［5］ ISMAIL OZ, BHAYANA V. Lipase or amylase for the diagnosis of acute pancreatitis ？. Clin Biochem, 2017, 50 (18): 1275-1280.
［6］ BANKS PA, BOLLEN TL, Dervenis C. Acute Pancreatitis Classification Working, Classification of acute pancreati- tis--2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut, 2013, 62 (1): 102-111.
［7］ ABU-SBEIH H, TANG T, LU Y, et al. Clinical characteristics and outcomes of immune checkpoint inhibitor-induced pancreatic injury. J Immunother Cancer, 2019, 7 (1): 31.
［8］ HSU C, MARSHALL JL, HE AR. Workup and management of immune-mediated hepatobiliary pancreatic toxicities that develop during immune checkpoint inhibitor treatment. Oncologist, 2020, 25 (2): 105-111.