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[不良反应] 免疫检查点抑制剂毒性管理:内分泌毒性

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milly 发表于 2024-3-30 17:00:57 | 显示全部楼层 |阅读模式

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器官 a,b
主要表现
管理措施
内分泌毒性
甲状腺毒症(包括甲亢危象和甲减导致的黏液性水肿昏迷)、肾上腺危象、高血糖并发酮症酸中毒或垂体炎等
• 一般不使用激素,而是采用激素替代或胰岛素治疗
• 对于出现垂体、甲状腺急性炎症和肾上腺危象患者,可考虑使用激素
• 甲亢危象患者,可酌情使用 β 受体拮抗剂
• 高血糖并发酮症酸中毒,需给予降糖、纠正水及电解质紊乱等治疗
• 出现肾上腺危象时,除了大量补液、补充糖皮质激素外,还要根据病情需要考虑补充盐皮质激素
• 请内分泌科会诊

甲状腺功能减退
分级
描述
Ⅰ级推荐
Ⅱ级推荐
Ⅲ级推荐
G1
无症状:只需临床或诊断性检查;无须治疗
继续 ICIs 治疗
• 监测 TSH 及 游 离 T4,每 4~6周1次
• 如确诊为中枢性甲状腺功能减退,参照垂体炎治疗

G2
有症状:需要行甲状腺激素替代疗法;日常使用工具受限
• 继续 ICIs 治疗
• TSH 升高(>10IU/ml),补充甲状腺素
• 监测 TSH 及 游 离 T4,每 4~6周1次
• 请内分泌科会诊
• 如确诊为中枢性甲状腺功能减退,参照垂体炎治疗

G3
严重症状:个人自理能力受限;需要住院治疗
G4
危及生命;需要紧急干预

甲状腺功能亢进

分级
描述
Ⅰ级推荐
Ⅱ级推荐
Ⅲ级推荐
G1
无症状:只需临床或诊断性观察;暂无须治疗
• 继续ICIs 治疗,如果有症状,普萘洛尔、美托洛尔或者阿替洛尔口服缓解症状
• 4~6 周后复查 TFTs:如果已经缓解,不需要进一步治疗;如果 TSH 仍然低于正常值,游离 T4/ 总 T3 升高,建议行摄碘率以明确是否有甲状腺功能亢进
ICIs 相关甲状腺功能亢进通常会发展为甲状腺功能减退,检测血清 TSH 水平,如果TSH > 10IU/ml,则开始补充甲状腺素

G2
有症状:需要行甲状腺激素抑制治疗;影响使用工具性日常生活活动
G3
严重症状:个人自理能力受限;需要住院治疗
G4
危及生命;需要紧急干预

需警惕的病症
症状
可能的意义
甲状腺炎
心动过速、震颤、焦虑、严重的疲惫
甲状腺炎的大多数患者症状不明显,少部分可能有心动过速、震颤、焦虑、大而软的甲状腺等。而甲状腺功能减退
的患者通常由实验室检验识别,少数有乏力

垂体炎

Ⅰ级推荐
Ⅱ级推荐
Ⅲ级推荐
• 暂停ICIs 治疗,直至急性症状缓解
• 如果出现急性严重症状并担心垂体占位效应,可予以甲泼尼龙/ 泼尼松,1~2mg(/ kg·d)
• 症状消失后迅速减至生理替代剂量
• 请内分泌科会诊
• 针对继发性肾上腺功能不全或中枢性甲状腺功能减退,应给予皮质类固醇 / 甲状腺素替代治疗
激素治疗期间重视向患者宣教感染、创伤等知识

需警惕的病症
症状
可能的意义
垂体炎
头痛、谵妄、乏力、寒战、畏寒[7]
头痛可能是内分泌或神经系统 irAEs 的非特异性症状[7]。患者出现乏力时应排查甲状腺、垂体、肾上腺等内分泌系统[8-9]。急性发作的头痛、畏光、恶心呕吐、疲劳、肌无力、低血压等可能与垂体炎有关

原发性肾上腺功能减退
Ⅰ级推荐
Ⅱ级推荐
Ⅲ级推荐
• 暂停 ICIs 治疗
• 在给予其他激素替代治疗之前,首先给予皮质类固醇以避免肾上腺危象
• 类固醇替代治疗:氢化可的松,20mg AM,10mg PM,然后根据症状缓慢滴定给药剂量;或泼尼松初始剂量 7.5mg或 10mg,然后酌情减少至 5mg,1 次 /d;氟氢可的松以0.1mg 的剂量开始给药,隔日 1 次;然后根据血压、症状、下肢水肿和实验室检查结果进行增量或减量
• 如果血流动力学不稳定,住院治疗,并开始给予高剂量 /应激剂量的类固醇
• 症状严重(低血压) 的患者可能需要大量补液(例如:生理盐水的量通常需要> 2L)
• 请内分泌科会诊
• 动态评估血皮质醇、生化(包含电解质)、血清肾素水平
激素治疗期 间,应重视向患者宣教感染、创伤 等知识

高血糖(首选空腹血糖)
分级
描述
Ⅰ级推荐
Ⅱ级推荐
Ⅲ级推荐
G1
空腹血糖< 8.9mmol/L
• 新发高血糖(< 11.1mmol/L)和/ 或 2 型糖尿病病史且不伴糖尿病酮症酸中毒(DKA),建议:继续 ICIs 治疗,治疗期间应动态监测血糖,调整饮食和生活方式,按相应指南给予药物治疗
• 新发空腹血糖> 11.1mmol/L或随机血糖> 13.9mmol/L 或 2 型糖尿病病史伴空腹/ 随机血糖> 13.9mmol/L,建议:
①完善血 pH、基础代谢组 合检查、尿或血浆酮体、 β-羟基丁酸等;②如果尿
或血酮体/ 阴离子间隙阳性,查C- 肽、抗谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)、抗胰岛细胞抗体;
如果患者有症状和 / 或血糖持续无法控制,考虑请内分泌科会诊

G2
空腹血糖 8.9~13.9mmol/L
G3
空腹血糖13.9~27.8mmol/L,需要住院治疗

③ DKA 检查阴性,处理同 “新发高血糖 <11.1mmol/L”;
④ DKA 检查阳性:暂停 ICIs治疗,住院治疗,请内分泌科会诊,并按机构指南行DKA管理,在住院治疗团队和 /或内分泌专家的指导下使用胰岛素

如果患者有症状和 / 或血糖持续无法控制,考虑请内分泌科会诊

G4
空腹血糖>27.8mmol/L;危及生命

需警惕的病症
症状
可能的意义
糖尿病
血糖升高、C 肽浓度下降[2]、口干、乏力、尿频、呕吐、腹痛、皮肤干燥、心率加快、呼吸中有水果气味等
在发生 ICIs 相关糖尿病时需警惕其他内分泌器官的 irAE,如急性胰腺炎、胰腺外分泌障碍、垂体炎、结肠炎等[2]

注:上述证据类别全部为 2A 类。

【注释】
a ICIs 相关内分泌毒性包括甲状腺功能异常(主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等) 和急性垂体炎(导致垂体功能减低,包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能减退症等)。也有关于其他免疫相关内分泌疾病的报道,但少有发生,包括原发性肾上腺功能减退、1 型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退等。这些并发症的报道的数据不一,可能与非特异性的首发症状及临床表现不同有关[1-5]。ICIs 引起的甲状腺功能异常很少超过 2 级,通过及时检查以及对症或替代治疗,极少引起致死性甲状腺危象。
垂体炎是伊匹木单抗导致的常见内分泌毒性,但如果没有及时发现或者尽早干预,可能导致致死性的严重后果。另外,从目前临床研究看,1 型糖尿病以及原发性肾上腺皮质功能减退并不多见,但通过临床医师密切观察及对症处理,通常可以鉴别并及早干预。
bPD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗时,甲状腺功能紊乱发生率为 5%~10%(与肿瘤类型无关),垂体炎发生率很低(约 0.4%),而原发性肾上腺皮质功能减退以及 1 型糖尿病发生率更低,分别为 0.7%和 0.2%[4-5]。伊匹木单抗治疗时甲状腺功能紊乱的发生率为 1%~5%,垂体炎的发生率高于 PD-1抑制剂,约 3.2%[5-8],伊匹木单抗联合 PD-1 抑制剂治疗甲状腺功能异常的发生率增加至 20%,垂体炎的发生率增加至 6.4%,而原发性肾上腺皮质功能减退同样增加至 4.2%[1,9-10]。总体来说,免疫联合治疗所致内分泌毒性显著高于单药治疗。
c各种 ICIs 相关的内分泌毒性时间跨度较大,但通常出现较慢。PD-1 抑制剂单药相关内分泌毒性出现的时间通常发生在第 10~24 周,而伊匹木单抗治疗相关内分泌毒性,如垂体炎,最早可能出现在第 7~8 周,但联合治疗内分泌毒性显著提前,平均发生在第 12 周左右[1-3,11]。
dICIs 治疗期间,如果患者出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状,需要考虑甲状腺功能减退可能;如血清诊断发现 TSH 增高、游离 T4 降低则可确诊。诊断甲状腺功能减退需完善以下基线检查:促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、FT4、 FT3 和总甲状腺素;如怀疑中枢性甲状腺功能减退,进一步查血卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、晨起皮质醇、黄体生成素(luteinizing hormone,LH) 和肾上腺硫酸脱氢表雄酮等;女性加查雌二醇,男性加查睾酮;如确诊为中枢性甲状腺功能减退还需要加查垂体MRI[2,4-5,11-12]。
eICIs 治疗期间,如果患者出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少,需要考虑甲状腺功能亢进可能;如血清发现游离 T4 或总 T3 升高,合并 TSH 正常或降低则可确诊。甲状腺功能亢进也可以继发于甲状腺炎或 Graves’ 病。如果患者同时服用 - 受体阻滞剂,这些症状有可能被掩盖,因此应注意详细询问病史。诊断甲状腺功能亢进需完善以下基线检查:TSH、FT4、 FT3 和 TTs;基线值异常不影响治疗;如果不确定,则请内分泌科会诊;如 TSH 降低,游离 T4/总 T3 升高,考虑检查甲状腺素过氧化物酶抗体(anti-thyroid peroxidase antibody,TPOAb) 和促甲状腺素受体抗体(thyrotropin receptor antibody,TRAb)[2,4-5,11-12]。
fICIs 治疗期间,如果患者出现无法解释的持续头痛和/ 或视觉障碍,需要立即评估是否合并垂体炎,但注意鉴别脑转移癌、软脑膜疾病和脑血管疾病等。脑部MRI 主要表现为脑垂体肿胀或增大。确诊的垂体功能减退患者多数脑 MRI 检查一般有异常表现,如垂体柄增厚、鞍区上凸或腺体信号不均匀强化等。诊断垂体炎需完善以下基线检查:促肾上腺皮质激素(adreno cortico tropic hormone,ACTH)、TSH、FT 、FT 、TTs、LH、FSH、睾酮、泌乳素和晨起皮质醇等[2,4-5,11-12]。
g诊断原发肾上腺功能减退需完善以下基线检查:血液电解质、ACTH 和晨起皮质醇等。
h继发的 1 型糖尿病患者,常规有典型的多尿、口渴、体重下降、恶心和 / 或呕吐等症状,应注意排除是否合并酮症酸中毒。如有血糖升高,应检查糖化血红蛋白,必要时可请内分泌科会诊[2,4-5,11-12]。

参考指南:
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

参考文献
[1] POSTOW MA, SIDLOW R, HELLMANN MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018, 378 (2): 158-168.
[2] BRAHMER JR, LACCHETTI C, SCHNEIDER BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, 2018, 36 (17): 1714-1768.
[3] HAANEN J, CARBONNEL F, ROBERT C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2017, 28 (suppl_4): iv119-iv142.
[4] BARROSO-SOUSA R, BARRY WT, GARRIDO-CASTRO AC, et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol, 2018, 4 (2): 173-182.
[5] CHANG LS, BARROSO-SOUSA R, TOLANEY SM, et al. Endocrine toxicity of cancer immunotherapy targeting immune checkpoints. Endocr Rev, 2019, 40 (1): v17-v65.
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[10] LARKIN J, CHIARION-SILENI V, GONZALEZ R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med, 2015, 373 (1): 23-34.
[11] PUZANOV I, DIAB A, ABDALLAH K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer, 2017, 5 (1): 95.
[12] CUKIER P, SANTINI FC, SCARANTI M, et al. Endocrine side effects of cancer immunotherapy. Endocr Relat Cancer, 2017, 24 (12): T331-T347.
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