IASLC 肺癌分期项目：关于修订即将发布的第 9 版肺癌 TNM 中 M 分期的提案

编译：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 冯文朝


介绍
本研究分析了非小细胞肺癌当前肿瘤、淋巴结和转移 (TNM) 分类的所有转移类别，提出下一版（第 9 版）分类中 M 部分的修改。

自从IASLC发布第8版非小细胞肺癌 (NSCLC) M分期的建议以来，NSCLC 的诊断、影像学和治疗方面出现了多项进展。特别相关的是寡转移疾病（OMD）作为一个独特实体的新兴概念，具有特定的且可能治愈的治疗选择。OMD 的共识定义已被提出，但仍有几个尚未解决的问题，例如局部治疗在靶向治疗和免疫治疗中的作用和最佳方式、局部治疗的选择、寡转移/寡进展的不同定义。同时新的全身治疗，包括免疫检查点抑制剂和针对具有可操作驱动突变的肿瘤的分子靶向药物，现在已成为标准治疗方法，这些新疗法显着改善了许多人对非小细胞肺癌的全身控制。转移性疾病全身控制的改善，加上 PET 等先进成像技术的全球性应用，以及单一转移性病变明确治疗的新可能性，要求对前瞻性收集的 IASLC 第9 版 2011-2019 数据库进行严格分析，为第9版TNM分类的M分期制定建议。   

         
方法
建立了2011年至2019年诊断的124,581名患者的数据库；其中，14,937 例 IVA-IVB 期 NSCLC 可用于本次分析。使用 Kaplan-Meier 方法计算总生存率，并使用多变量调整的 Cox 比例风险回归评估预后。
M 分期的潜在修订考虑了三个问题；
1. 假定的恶性胸腔积液（MPE）经过细胞学证实与否，是否存在预后差异？
2. 能否根据以下因素确定预后阈值：a.最大转移病灶的大小？b.转移灶数量？c.转移部位（器官）的数量？
3. 能否细化分期分类以反映胸外转移部位（器官）数量与转移病灶数量之间的预后相互作用？


结果
第8版M分期在第9版数据集中显示了良好的区分度。评估显示，转移病灶数量的增加与预后的减少相关；由于这是一个连续分布，并且无法对混杂因素进行调整，因此没有特定的病灶数量被认为适合用于分期分类。在涉及多个转移肿瘤时，随着涉及转移的器官系统数量的增加，预后变差。进行了多次评估后，包括在调整潜在混杂因素后，都显示在M1c患者中，仅有单个胸外器官系统转移的M1c患者与多个胸外器官系统转移的M1c患者在预后上有明显区别。
1.第 9 版数据库中第 8 版 M 分期的验证
为了确定第8版M分期是进一步细化的适当起点，我们使用第9版数据库对第8版M分期进行了分析。这与8版分析类似，通过调整混杂因素（年龄、性别、组织学和地理区域）并按数据源分层将未更改的第 8 版 M 分期（M1a、M1b、M1c）应用于第9版数据表明，与M1a相比，每个第8版M类别的生存率逐渐恶化（HR >1）；按数据源进行调整和分层后，这些差异具有统计学意义。
2.有或没有细胞学证实的恶性胸腔积液的预后影响。
在因胸腔积液和其他潜在M1a描述符而被分类为 M1a 的肿瘤患者中，没有强有力的证据表明细胞学阳性患者 (n=432) 与没有细胞学确认的患者 (n=386) 存在生存差异。（p值 = 0.09)。同样，在完全由恶性胸腔积液引起的 M1a 疾病患者中，没有强有力的证据表明细胞学阳性患者 (n=203) 与没有细胞学证实的患者 (n=238) 存在生存差异（p值=0.22）。由于潜在的混杂因素，应谨慎解释这些发现。
3.最大转移病灶最大尺寸对预后的影响
有限数量的肿瘤符合分析的条件，因此结果应被视为假设生成。可获得病灶大小数据的最常见转移器官系统是脑 (n=244)、肝脏 (n=120)、肾上腺 (n=108)、骨 (n=84) 和淋巴系统 (n=76) 。总共有 552 名患者至少有一个可评估的病变，并且有可用的大小数据。针对这一由552名具有第8版M1b或M1c阶段的患者组成的有限数据集，进行了 OS 的最佳切点分析。最佳切割点确定为 1.2 厘米。
一项探索性分析表明，与较大转移病灶相比，最大转移病灶大小低于 1.0 cm（四舍五入）切点的肿瘤患者的生存率更高（p值= 0.02）。当按 M 成分（M1b 与 M1c）和最大转移病灶大小（p 值 = 0.003）同时分组时，患者亚组之间也观察到结果的总体差异。
然而，记录转移病灶大小的病例数量不足以验证切点，或不足以评估预后影响的普遍性。在将最大转移尺寸视为分期分类M部分的描述符之前，需要更广泛的数据和进一步的研究。
4.胸外转移病灶数量对预后的影响
总共有 1,258 例病例可根据转移病灶的数量评估预后。以 3、5或7个转移性病变的经验阈值划分为多个亚组。最佳切点分析确定7个病变为最佳切点[即7个或更少与8个或更多相比]。然而，由于案例数量较多，这不是训练集/验证集分析。
Kaplan-Meier 生存曲线显示，随着转移病灶数量的增加，患者亚组的 OS 呈逐渐恶化的趋势（2-3、4-5、6-7 和 8+ 病灶，p 值 < 0.0001）。尽管各亚组与单个转移亚组（第8版M1b）相比有统计学差异，但具有2-3、4-5、6-7和8+病灶的相邻亚组的差异没有统计学差异。
还根据其他人建议的经验阈值通过二分法分析了病变数量的预后影响。与患有以下疾病的患者相比：单转移灶（第 8 版 M1b），每个检查的经验阈值（≤3 vs ≥4；≤5 vs ≥6；≤7 vs ≥8）在二分多个病变类别中显示出显着不同的结果。
因此，转移病灶的数量似乎是一个连续分布，没有明显的拐点。此外，没有足够的数据来调查治疗混杂的影响，即转移性疾病不太广泛的患者可能接受了更积极的治疗，包括转移灶的明确局部治疗。也没有足够的数据来调查阶段评估的彻底性。
5.胸外转移器官系统数量对预后的影响
与具有单一转移灶（M1b）的肿瘤患者的生存结果相比。该分析表明，随着胸外转移器官系统数量的增加（1、2、3、≥4 个部位），生存率逐渐恶化。发生胸外转移的器官系统数量对预后的影响进一步根据由三个经验候选阈值二分的 M1c 亚组：≥2 个部位（相对于 1）、≥3 个部位（相对于 12）、≥4 个部位（相对于 1- 3）来分析。结果表明：对于每个阈值，其与一个转移 (M1b)、低于阈值的 M1c 亚组和高于阈值的 M1c 亚组之间都存在统计显着差异（p < 0.0001）。
6.细化M类别以反映胸外转移部位（器官）数量与胸外转移病灶数量之间的预后相互作用
在第 8 版分类系统中，一个器官系统多个胸外转移灶与多个器官系统多个胸外转移灶的肿瘤患者中观察到相似的OS。这两组患者的生存率也显着低于患有 M1a 肿瘤的患者以及在一个器官系统中患有单一胸外转移性病变 (M1b) 的患者。这是第 8 版 M1a、M1b 和 M1c 类别的基础（p 值 < 0.0001，图 1）。
第 9版数据集涉及更大的群体，由 EDC 和批次数据组成（图 1），而第 8 版完全基于输入 EDC 系统的数据。Kaplan-Meier 对当前数据库的分析表明，患有涉及一个器官系统中多个胸腔外转移性病变的肿瘤患者的生存结果（中位 OS 1.0 (0.9, 1.0) 年）介于涉及单个胸腔外转移性病变患者（第 8 版 M1b，中位生存期 1.2 (1.1, 1.3) 年）和涉及多器官系统胸腔外转移性病变患者（中位 OS 0.6 (0.6, 0.7) 年，p 值 < 0.0001，图 1）之间。


基于这一分析，M小组委员会广泛研究了四种M1类别：胸腔内转移（与第8版M1a相同，即胸膜/心包受累或对侧单独的肿瘤结节）、单个胸外转移（与第8版M1b相同）、多发转移单个胸外器官系统（M1c1）和涉及多个器官系统的多发转移（M1c2）。这四个类别在本文中被称为“拟议的第9版M1类别”。
表 2a 中的分层多变量分析表明，涉及四种潜在第 9 版 M1 类别（第 8 版 M1a、单胸腔外转移 [M1b]、单转移器官系统多发病变 [M1c1] 和多转移器官系统[M1c2]）的肿瘤患者的生存率逐渐恶化。与 M1a 相比，每个潜在的 M 类别都显示出 HR 增加（生存率更差），并且在调整其他因素后，这些比较中的每一个都具有统计显著性。

表 2a.按病变和部位数量划分的总体生存率 Cox 回归，按数据源分层         
表 2b 显示了将建议的第 9 版 M1 类别应用于建议的阶段组时分层调整的多变量回归分析的结果。拟议的阶段组将保持传统的一致性，即在 IVA 阶段包括 M1a 和 M1b，并在 IVB 阶段包括两个拟议的 M1c 类别。可以看出，分层和混杂因素调整后，与 IVA 期相比，IVB 期的生存率明显较差（HR>1）。

表 2b.按病变和部位数量划分的总体生存率 Cox 回归，按数据源分层

结论
这些数据验证了第8版的M1a和M1b分期，建议保持不变。我们提议将M1c分期分为M1c1（单个胸外器官系统的转移）和M1c2（多个胸外器官系统的转移）。（表3）      


1. M1a——与第8版相比无变化
2. 不建议纳入最大转移病灶的大小作为描述符
3. 不建议将转移病灶的数量作为描述符
4. M1c 细分为单个器官系统中的多发胸外转移瘤（M1c1），和多个器官系统中的多发胸外转移瘤器官系统（M1c2）
         
         
Reference:
Fong KM, Rosenthal A, Giroux DJ, Nishimura KK, Erasmus J, Lievens Y, Marino M, Marom EM, Putora PM, Singh N, Suárez F, Rami-Porta R, Detterbeck F, Eberhardt WE, Asamura H, the Members of the International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Members of the Advisory Boards, and Participating Institutions of the Lung Cancer Domain., The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the M Descriptors in the Forthcoming 9th edition of the TNM Classification of Lung Cancer, Journal of Thoracic Oncology (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2024.01.019.

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