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作者：肿瘤资讯
肺癌是中国和全球范围内发病率和病死率较高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（SCLC）占肺癌的13%-17%，由于SCLC恶性程度高，早期极易发生远处转移，确诊时多为晚期，预后极差。
因此对于小细胞肺癌的患者而言在整个治疗过程中的预防药物相关的不良反应（TEAE）十分重要，不少研究表明降低治疗中的不良反应可有效提高患者的客观缓解率（ORR）以及总生存期（OS），【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤赵欣旻教授谈一谈关于小细胞治疗方案的汇总以及在治疗过程中该如何应对不良反应。
专家介绍
赵欣旻教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
医学博士，副主任医师
从事恶性肿瘤化疗专业工作10余年，目前专业方向是肺癌为主的胸部肿瘤的化疗及靶向治疗及免疫治疗和基因诊断，博士研究方向为肺癌的化疗及靶向治疗。在研究生及既往工作期间参与过肿瘤学基础、临床、转化性研究，在基因诊断，靶向治疗耐药机制相关研究方面有一定研究。
参编肿瘤学专著数部。以唯一第一或通讯作者发表SCI论著10篇，以共同第一或通讯作者SCI论著5篇。主持并完成上海市科委上海市自然基金一项，国家自然科学基金一项。曾获院级临床医学成果奖三等奖一次
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）青年委员会常委
胸部肿瘤智能医疗专委会常委
上海市科委科技库评审专家
力有未逮，SCLC治疗之堑
相较于已进入靶向时代，治疗方案百花齐放的非小细胞肺癌（NSCLC）不同小细胞肺癌迄今为止仍缺乏有效地生物标志物（biomarker）[1-2]，尽管SLFN11[3-4]等靶点已展露出作为小细胞肺癌疗效预测的潜在标志物之一，但无论是局限期或是广泛期的临床治疗方案中，依托泊苷联合铂类仍是SCLC一线治疗的经典方案[5]，虽然小细胞肺癌对化疗敏感且初期有效率较高但大部分患者仅仅能够维持4-6个月的mPFS，也因此小细胞肺癌亟待寻求更多靶点进行突破；而自免疫检查点抑制剂（PD-1）问世以来，其适用的广泛性整迅速改变了许多癌种的治疗格局与患者预后，然而过往数年中KEYNOTE-604[6]、CheckMate-451[7]的接连失利使得广泛期小细胞肺癌的一线免疫治疗滑入了看不见的天堑之中，而PD-L1抑制剂则在此时乘势而上显示出了在SCLC治疗中良好的临床活性。
而在2018年IMpower133研究[8]的结果出路使得PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合依托泊苷/卡铂取得了一线治疗广泛期SCLC的适应证；与标准治疗相比，其联合依托泊苷/卡铂的组合治疗方案可将中位OS延长2个月(12.3个月vs.10.3个月，P=0.0154),并显著提高了12 个月OS率，而在另一PD-L1制剂：度伐利尤单抗的CASPIAN研究[9]中与标准治疗相比也将死亡风险下降27% (HR=0.73,95% C10.59-0.91)。遵循两款PD-L1抑制剂的脚步包括阿得贝利单抗在内的众多PD-L1也纷纷“撞线”取得了SCLC的一线适应症。
而在二线适应症方面，作为海鞘素衍生物的卢比替定（Lurbinectedin）[10]以及靶向DLL-3过表达的AMG-757[11]均展现出不错的有效性。这两款药物的诞生或使得尘封已久的小细胞肺癌治疗格局又有所变化，但指的注意的事无论是新型化疗药物或是新靶点单抗其安全性仍然有待考量。
沟壑难平，小细胞肺癌治疗之踵
虽然，在众多免疫药物的加持之下，小细胞肺癌患者的生存期有了明显的延长，但难以忽视的事实是，在以EP方案为基础之上叠加免疫联合治疗的过程中，患者的不良反应呈现明显增高，以CASPIAN研究为例在入组的805例初治的ES-SCLC患者之中，大约有60%以上的患者均出现了≥3级的不良反应，而其中骨髓抑制则是最主要的反应。
作为最常见的治疗相关血液学毒性，包括中性粒细胞减少、血小板减少和血红蛋白降低（贫血）三者可单独出现也有可共同出现，其中以中性粒细胞减少、血小板减少为主，而特别是粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN）[12]和感染对于本就肺功能较差的SCLC患者而言更是雪上加霜，对临床治疗的影响也最大。
因此正确评估化疗导致中性粒细胞减少的发生风险，早期识别FN和感染，进行合理的预防十分关键。其中对于老年SCLC患者而言更高的概率出现骨髓抑制，也因此部分老年患者不仅仅是因为治疗剂量的限制包括药物不良反应导致的中断都会影响最终的临床结局[13]。
通常为保证抗肿瘤治疗的顺利进行。在临床治疗过程中我们使用人重组粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）进行干预，通过刺激G0期细胞，特别是粒祖细胞，促进其向成熟的嗜中性粒细胞增殖、分化，并维持其功能和存活，可迅速提高骨髓功能，抑制患者外周血中的白细胞，尤其是嗜中性粒细胞。
但第一代G-CSF药物其作用稳定性差，半衰期短，皮下注射后，外周血及骨髓象中充满大量幼稚白细胞，使白细胞计数呈现成倍增长、成倍下降现象，患者为维持正常疗程不得不反复用药；而经过聚乙二醇化的重组人粒细胞集落刺激因子虽然能够解决半衰期的问题，但聚乙二醇（PEG）化修饰同样会降低G-CSF与受体的亲和力使升白细胞药物作用均较缓慢，疗效不太理想。
因此，作为第三代的G-CSF，艾贝格司亭α[14]与通过制剂工艺来拉长半衰期不同其利用Di-Kine TM双分子技术平台开发的重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白能有在留功能蛋白活性从而降低患者的致敏性并同样达到长效的作用，与传统的PEG-rhG-CSF相比，以二聚体形式存在两个G-CSF能够增大和受体的结合概率，从而增强对下游信号的激活作用，增加疗效。
同时利用哺乳动物细胞表达体系可有效进行修饰加工，蛋白产物更加接近人体天然G-CSF，活性更好，更不容易引起过敏反应。
在临床实践中，我们也观察到不少许多患者因对PEG过敏而又额外使用抗过敏药物，使得整体治疗费用上升不说更增加了患者的肝肾功能负担，这也是过去临床治疗中，我们极力避免的方向之一。
小细胞肺癌作为肺癌中预后较差的一个病理类型，且由于缺乏更精准的治疗体系，需要全称程进行患者不良反应的管理，而第三代G-CSF——艾贝格司亭α的出现有望帮助小细胞肺肺癌患者顺利而圆满的完成既定治疗计划，使整体生存期和生存治疗得到明显的提高！
参考文献
1. LOK BH, GARDNER EE,SCHNEEBERGER VE, et al. PARP Inhibitor activity correlates with slfnll expression
2. and demonstrates synergy with temozolomide in small cell lung cancer. Clin Cancer Res,2017,23 (2): 523 - 535.
3. ZOPPOLI G,REGAIRAZ M, LEO E, et al.Putative DNA/RNA helicase Schlafen-1 1 (SLFN11) sensitizes cancer
4. cells to DNA-damaging agents.Proc NatlAcad Sci U S A, 2012, 109 (37): 15030- 15035.
5. POLLEY E, KUNKEL M, EVANS D,et al. Small cell lung cancer screen of oncology drugs, investigational agents, and gene and microrna expression. J Natl Cancer Inst, 2016, 108 (10):djw122.
6. Rudin CM, Awad MM, Navarro A, et al. Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study. J Clin Oncol. 2020;38(21):2369-2379. doi:10.1200/JCO.20.00793
7. Owonikoko TK, Park K, Govindan R, et al. Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 451. J Clin Oncol. 2021;39(12):1349-1359. doi:10.1200/JCO.20.02212
8. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229. doi:10.1056/NEJMoa1809064
9. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10212):1929-1939. doi:10.1016/S0140-6736(19)32222-6
10. Manzo A, Sforza V, Carillio G, et al. Lurbinectedin in small cell lung cancer. Front Oncol. 2022;12:932105. Published 2022 Aug 30. doi:10.3389/fonc.2022.932105
11. Giffin MJ, Cooke K, Lobenhofer EK, et al. AMG 757, a Half-Life Extended, DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, Shows High Potency and Sensitivity in Preclinical Models of Small-Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1526-1537. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2845
12. 中国临床肿瘤学会(CSCO)中西医结合专家委员会,等.抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(11):1020-1027.
13. small-cell lung cancer.N EnglJ Med,2018,379 (23):2220-2229.
14. Glaspy J, Bondarenko I, Burdaeva O, et al. Efbemalenograstim alfa, an Fc fusion protein, long-acting granulocyte-colony stimulating factor for reducing the risk of febrile neutropenia following chemotherapy: results of a phase III trial. Support Care Cancer. 2023;32(1):34. Published 2023 Dec 16. doi:10.1007/s00520-023-08176-6.
责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-Doris
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